Рак молочной железы (РМЖ) является у женщин самой распространенной опухолью в мире. Наибольший процент женщин страдают РМЖ в постменопаузальном возрасте [1].
Лечение пациенток с РМЖ в постменопаузе часто сопряжено наличием у них сопутствующей патологии, что затрудняет проводить полноценное комплексное лечение. В постменопаузальном возрасте отдается предпочтение проведению гормонотерапии в адъювантном режиме, что определяется более частым присутствием в опухоли рецепторов к эстрогену и прогестерону. Изучение экспрессии генов при раке молочной железы показало, что опухоли, в которых полностью отсутствуют рецепторы стероидных гормонов, отличаются по своим биологическим свойствам от опухолей, экспрессирующих рецепторы эстрогенов или прогестерона даже в небольших количествах. Присутствие в опухоли рецепторов стероидных гормонов, особенно эстрогенов, является важным фактором прогноза, определяющим эффективность гормонотерапии. Наличие этих рецепторов в опухоли сочетается с ее более высокой дифференцировкой и более благоприятным прогнозом. У женщин с опухолями, положительными по рецепторному статусу как к эстрогенам, так и прогестерону (ЭР+/ПР+), вероятность «ответа» на гормонотерапию достигает 50–65% [2].
Определение наличия рецепторов к стероидным гормонам считается стандартом в оценке эндокринной терапии у пациентов с раком молочной железы. Однако во многих случаях сам факт наличия лишь фенотипической экспрессии рецепторов к гормонам не является достаточным для прогнозирования эффективности гормональной терапии вследствие дополнительных молекулярных изменений, влияющих на чувствительность опухолевых клеток к лечению.
В настоящее время тамоксифен остается все еще основным препаратом при гормональной терапии рака молочной железы. Использование тамоксифена, однако, ограничено наличием формирования в будущем резистентности к данному препарату [2,3].
Наиболее противоречивым можно считать вопрос о выборе адъювантной терапии: ингибиторы ароматазы (ИА) представляются как минимум равнозначной (а, возможно, и более эффективной) альтернативой тамоксифена, обладающими меньшими побочными эффектами. Поиск адекватных биомаркеров, которые бы прогнозировали эффективность адъювантной терапии тамоксифеном, является актуальной проблемой [4].
По нашему мнению, особый интерес представляют биомаркеры, которые участвуют в регуляции клеточного деления. В частности, циклины, ассоциированные с ними циклин-зависимые киназы и циклин-зависимые ингибиторы киназ играют важнейшую роль в развитии клеточного цикла. Кроме того, они могут быть ответственны за развитие положительного терапевтического ответа на лечение тамоксифеном [5]. Наиболее актуальным биомаркером является регулятор клеточного цикла - циклин D1 [6]. Помимо центральной роли в регуляции клеточного цикла (рис. 1), циклин D1 непосредственно модулирует активность эстрогеновых рецепторов и может влиять на эффективность лечения антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы [7]. Как было показано, циклин D1 в качестве лиганда связывается с эстрогеновыми рецепторами и активирует их [8].
Результаты исследований in vitro позволяют предположить, что развитие резистентности к тамоксифену связано с экспрессией циклина D1 [9]. Блокирование циклинов приводит к устранению пролиферации, обусловленной эстрогенами, и снижает активность эстрогеновых рецепторов. Экспрессия циклинов активирует негеномное действие эстрогенов через стимуляцию рецепторов тирозинкиназы (RTK) или самосборку функционирующих белковых комплексов в цитоплазме клеток. Эти комплексы включают в каскад другие сигнальные молекулы, которые активируют транскрипцию. Исходя из этого следует, что при экспрессии циклина D1 блокирование антиэстрогенами рецепторов эстрогенов будет менее эффективно и пролиферация опухолевых клеток будет осуществляться либо за счет агонистического эффекта тамоксифена или негеномного действия эстрогенов, в силу чего в данном случае адъювантное лечение необходимо начинать с препаратов группы ингибиторов ароматазы, а не с тамоксифена [10].
Цели работы:
1. Оценить эффективность тамоксифена в адъювантном режиме при гормоноположительном раке молочной железы у женщин постменопаузальной возрастной группы с различным уровнем экспрессии циклина D1.
2. Сравнить эффективность тамоксифена и анастрозола в адьювантном режиме при гормоноположительном раке молочной железы у женщин в постменопаузе с уровнем экспрессии циклина D1 более 30%.
Материалы и методы. В первой части нашего исследования было сформировано 2 группы по 70 пациенток в каждой с гормоноположительным T1-4N0-3M0 раком молочной железы, ранее проходивших лечение и находившихся на диспансерном наблюдении в ГУЗ «Городской клинический онкологический диспансер» города Санкт-Петербурга» в течение 5 лет.
Первая группа включала женщин с РМЖ, ранее перенесших хирургическое вмешательство в соответствующем объеме и в адъювантном режиме получавшие тамоксифен, при пятилетнем наблюдении прогрессирования опухолевого процесса не наблюдалось.
Ко второй группе относились женщины с РМЖ, ранее перенесшие хирургическое вмешательство в соответствующем объеме и в адъювантном режиме получавшие тамоксифен, у которых наступило прогрессирование процесса в виде локального рецидива, отдаленного метастазирования или контралатерального рака молочной железы в течение менее 5 лет (табл. 1).
Таблица 1. Распределение больных РМЖ постменопаузального возраста по стадиям заболевания при ретроспективном наблюдении
Для сравнения эффективности тамоксифена и анастрозола была сформирована еще одна группа из 50 пациенток с уровнем экспрессии циклина D1 более 30%, получающих в адъювантном режиме анастрозол в течение 27 месяцев. Основой проспективного этапа явились результаты ретроспективного исследования, которые показали, что гиперэкспрессия циклина D1 является плохим прогностическим фактором при планировании адъювантной эндокринотерапии. Была набрана группа женщин постменопаузального возраста болеющих РМЖ. Всем пациентам была выполнена операция в объеме радикальной мастэктомии и в дальнейшем назначен в адъювантном режиме анастрозол 1 мг. Главным условием назначения ИА стала гиперэкспрессия циклина D1 выше 30 %.
Таблица 2. Распределение больных РМЖ постменопаузального возраста по стадиям заболевания при проспективном наблюдении
На основании архивных блоков с гистологическим материалом данных групп пациентов было выполнено определение циклина D1 в опухолевых клетках.
Результаты. После проведения анализа в группах наше исследование выявило взаимосвязь между экспрессией циклина D1 и частотой возникновения рецидива у женщин, определена прогностическая значимость гиперэкспрессии циклина D1 в опухолевых клетках.
Экспрессия циклина была разделена на четыре уровня: негативная, низкая, средняя и высокая экспрессия. Пациентки с отсутствием экспрессии циклина D1 или ее незначительным количественным показателем (по нашим данным экспрессия до 30%) в течение пятилетнего адъювантного приема тамоксифена прогрессирования опухолевого процесса не имели. Эти женщины были как с поражение подмышечных лимфоузлов, так и без них (+N; -N). Напротив, у женщин с гиперэкспрессией циклина D1 (по количественному показателю экспрессия выше 30%) выявлен рецидив и отдаленное метастазирование прогнозируемо в течение 5 летнего наблюдения. Из 45 (64%) пациенток наблюдался средний уровень экспрессии циклина D1, где у 28 (62%) больных прогрессирование проявилось метастазами в кости, 9 (20%) метастазами в мягкие ткани, 2 (4%) метастазы в легкие и 6 (14%) случаях рецидив в послеоперационный рубец. Высокая экспрессия выявлена у 25 (35%) женщин, их которых у 17 (68%) отмечалось поражение костей, метастазы в мягкие ткани и рецидив в послеоперационном рубце у 7 (28%) и 2 (4%) соответственно. Метастазирование в легкие не было выявлено (табл. 3).
Таблица 3. Взаимосвязь экспрессии циклина D1 с частотой возникновения рецидива РМЖ
По нашим данным, средний период формирования резистентности к тамоксифену и в последующем прогрессирования опухолевого процесса у данных пациенток с циклин D1-позитивным РМЖ составляет в среднем 20 месяцев (рис. 1).
Оценивая результаты группы с циклин D1-позитивным РМЖ, принимающей в настоящее время анастрозол в течение 26 месяцев, не было выявлено случаев рецидива и прогрессирования опухолевого процесса (рис. 2). На представленном графике видно, что у пациенток с экспрессией циклина D1 в опухолевых клетках при приеме анастрозола в адъювантном режиме отмечается увеличение безрецидивного периода, что по нашим данным составляется в среднем 5 месяцев (рис. 2).
Рис. 1. Зависимость безрецидивной выживаемости от уровня экспрессии циклина D1 при адъювантном лечении тамоксифеном
Рис. 2. Безрецидивная выживаемость при адъювантном лечении анастрозолом циклин D1-позитивного РМЖ
Обсуждение. В настоящее время тамоксифен продолжает оставаться стандартным и эффективным препаратом в адъювантном лечении гормонопозитивного рака молочной железы у женщин постменопаузального возраста. Однако существует нерешенная проблема в формировании резистентности у группы пациентов к данному препарату. Остается актуальным вопрос о выборе препарата при планировании адъювантного лечения с целью избежать рецидива заболевания и улучшить отдаленные результаты. Исследование экспрессии определенных генов при раке молочной железы, возможно, также позволит идентифицировать новые биомаркеры, способные оценить вероятную эффективность лечения тамоксифеном.
В нашем исследовании предпринята попытка оценить прогностическую значимость регулятора клеточного цикла циклина D1 при планировании адъювантного эндокринного лечения рака молочной железы. Показано, что женщины с циклин D1-негативным РМЖ имеют лучший прогноз при лечении и могут принимать тамоксифен в адъювантном режиме. Экспрессия циклина D1 у пациенток с РМЖ является плохим прогностическим фактором и грозит в среднем через 20 месяцев возникновением рецидива или метастазированием. В данной группе пациенток требуется рассматривать возможность использования не с тамоксифена, а других равнозначных по эффективности препаратов, которыми могут быть ингибиторы ароматазы. Работа показала, что адъювантное лечение анастрозолом у женщин с циклин D1-экспрессивным РМЖ увеличивает безрецидивный период от 20 до 26 месяцев.
Заключение. Данные нашей работы позволяют сделать вывод, что женщины с положительным гормональным рецепторным статусом к эстрогену и прогестерону, страдающие циклин D1-негативным раком молочной железы на ранней стадии, имеют более длительный безрецидивный период при адъювантном лечении тамоксифеном. Пациентки, имеющие циклин D1-позитивный рак, являются менее чувствительными к лечению тамоксифеном и в адъювантном режиме должны получать лечение ингибиторами ароматазы. В последующем, при дальнейшем изучении данного вопроса определение уровня циклина D1 может стать критерием назначения тамоксифена или препаратов группы ИА и тем самым позволит оптимизировать схемы адъювантного эндокринного лечения РМЖ у пациенток постменопаузального возраста. Остается актуальным вопрос о выборе препарата при планировании адъювантного лечения. В нашем исследовании предпринята попытка обозначить биомаркер, который возможно определит показания к назначению тамоксифена или ИА, и поможет избежать формирования резистентности опухоли к препарату.