Русский English

Симонов К.А., Старцева Ж.А., Слонимская Е.М.

Определение показаний к проведению адъювантной лучевой терапии у больных раком молочной железы с учетом клинико-морфологических факторов прогноза

Научно-исследовательский институт онкологии СО РАМН, г. Томск

Рак молочной железы (РМЖ) в течение многих лет удерживает первое место в структуре онкологической заболеваемости женского населения России, составляя 20,4%. В связи с неуклонным ростом заболеваемости, проблема лечения больных РМЖ, на сегодняшний день, приобретает особенно большое значение [1]. В соответствии с современными представлениями в лечении данной патологии должен преобладать комплексный подход, важнейшим компонентом которого является лучевая терапия. В качестве метода локального воздействия, послеоперационная лучевая терапия, проводимая у пациенток, перенесших радикальную мастэктомию (РМЭ), снижает риск возникновения местного и регионарного рецидива с 32-35% до 8-9%. Анализ литературных данных позволяет утверждать, что проведение лучевой терапии в послеоперационном периоде обеспечивает высокие показатели не только безрецидивной, но и общей выживаемости [4,5,10,15,16]. Несмотря на убедительность данных, свидетельствующих об эффективности адъювантной лучевой терапии (АЛТ), остается ряд нерешенных вопросов. В первую очередь это касается определения категории больных, нуждающихся в проведении АЛТ и выбора объема тканей, подлежащих облучению.

В соответствии с общепринятым подходом, адъювантная лучевая терапия после РМЭ однозначно показана больным с размером первичного опухолевого очага от 5 см и выше, а также с наличием четырех и более метастатических аксиллярных лимфатических узлов, подтвержденных результатами морфологического исследования [7,9,19]. Спорным остается вопрос, касающийся целесообразности проведения АЛТ больным при опухолях меньшего размера и наличии от одного до трех лимфоузлов, пораженных метастазами (N1). Стандартное назначение АЛТ для этой категории пациенток считается не оправданным ввиду достаточно низкой частоты локо – регионарного рецидивирования [8,17,18,19]. В этой связи, в последнее время большое внимание уделяется дифференцированному подходу к лучевой терапии, основанному на клинико–морфологических и молекулярно – генетических факторах, определяющих высокий риск развития локо – регионарного рецидива РМЖ. В настоящее время в зарубежной литературе представлены данные, в которых, при определении показаний к проведению лучевой терапии, подчеркивается необходимость учета таких прогностически неблагоприятных факторов, как молодой возраст больных (до 35 лет), состояние сохраненной менструальной функции, размер первичной опухоли, II-III степень дифференцировки новообразования, наличие опухолевых клеток по краю кожных лоскутов после выполнения РМЭ, количество лимфатических узлов, пораженных метастазами, прорастание опухолью капсулы лимфоузла, наличие лимфоваскулярной инвазии, отсутствие рецепторов к эстрогену и к прогестерону [2, 14, 18, 20].

Дискутабельным остается вопрос, касающийся определения объема тканей, подлежащих облучению. Известно, что после выполнения РМЭ область передней грудной стенки является зоной высокого риска в отношении развития местных рецидивов опухоли. Поэтому при наличии таких показаний, как размер первичного очага более 5 см, прорастание опухолью фасции большой грудной мышцы и\или наличие опухолевых клеток по краю кожных лоскутов после выполнения РМЭ, передняя грудная стенка должна быть включена в объем облучения [7,9,19]. В случае же небольшой распространенности опухолевого процесса, требуется индивидуальный подход к выбору объема лучевой терапии, с учетом дополнительных неблагоприятных факторов риска [11,12]. Единой же точки зрения в интерпретации и практическом использовании вышеуказанных признаков при определении показаний к назначению АЛТ нет.

Еще одним неоднозначным вопросом является определение зон регионарного лимфооттока, на которые должно быть проведено лучевое воздействие. Традиционно, метастатическое поражение 4 и более аксиллярных лимфоузлов (N2-3), подтвержденных морфологическим исследованием, является показанием для адъювантной лучевой терапии на все зоны лимфооттока: подмышечную, парастернальную и над-подключичную области. В случае регионарной распространенности опухоли N1, однозначной точки зрения нет. Ряд авторов полагает оправданным проведение лучевой терапии на все зоны лимфооттока при наличии метастатических лимфоузлов, независимо от их количества (от 1 до 3) [13,16]. Однако большинство специалистов в области лучевой терапии считают такой вариант лечения не целесообразным ввиду высокой вероятности осложнений после облучения [3,6]. Поэтому не теряет своей актуальности индивидуальный подход к выбору показаний и объема АЛТ у больных РМЖ, основанный на учете прогностических факторов.

Целью настоящего исследования явился сравнительный анализ результатов комплексного лечения больных РМЖ после радикальной мастэктомии с применением различного объема адъювантной лучевой терапии и определение показаний к АЛТ с учетом клинико–морфологических факторов прогноза.

Материалы и методы. В исследование были включены 115 пациенток с операбельным раком молочной железы T1-3N0-3M0, получавших комплексное лечение в отделениях общей онкологии и радиологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН. Возраст больных варьировал от 28 до 76 лет, средний составил 53,8±1,8 лет.

В плане комплексного лечения пациентки получали 2-4 курса неоадъювантной химиотерапии по схемам: CMF, FAC; хирургическое вмешательство проводилось в объеме радикальной мастэктомии; адъювантная химиотерапия по вышеуказанным схемам, а при наличии положительного рецепторного статуса - антиэстрогенная терапия в течение 5 лет. Всем больным была проведена послеоперационная дистанционная лучевая терапия.

В зависимости от применяемого объема и вида адъювантной лучевой терапии больные были распределены на две группы.

В I группе (n-55, исторический контроль) пациенткам проводилась дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) только на зоны регионарного лимфоотока в стандартном режиме фракционирования: разовая очаговая доза (РОД) – 2,0 Гр, 5 раз в неделю, суммарная очаговая доза (СОД) - 40-44 Гр.

Во II группе (n-60) курс лучевой терапии включал в себя помимо облучения зон лимфооттока проведение электронной терапии на область послеоперационного рубца на малогабаритном бетатроне 7-10 МэВ в режиме: РОД-3,0 Гр, 5 фракций в неделю, СОД-38-44 изоГр.

Изучаемые группы больных были репрезентативны по распространенности опухолевого процесса.

Методика лучевой терапии.  Лучевая терапия быстрыми электронами проводилась на область послеоперационного рубца, на малогабаритном бетатроне с энергией 7-10 МэВ, при этом 80% изодоза располагалась на глубине 2-2,5 см от поверхности поля облучения. Размеры полей облучения на послеоперационный рубец (в проекции ложа удаленной опухоли), составляли 6х6-6х18 см2. Режим фракционирования дозы быстрых электронов: РОД – 3,0 Гр, 5 фракций в неделю, СОД 38-44 изоГр [2].

Проведение ДЛТ на зоны регионарного лимфооттока осуществлялось на аппаратах «Рокус-М», линейном ускорителе Siemens SL 75 6 МэВ, в стандартном режиме фракционирования дозы, СОД – 40-44 Гр, с прямых полей облучения, размеры составили:

10х8 см – для над-подключичной области, 6х6-6х8 см – для аксиллярной зоны, 5х12-6х12 см – для парастернальной зоны

Оценка лучевых изменений нормальных тканей проводилась по шкале RTOG/EORTC (1995).

Статистическая оценка результатов проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6.0». Для межгруппового сравнения использовались непараметрические критерии. Показатели выживаемости больных рассчитывались по методу Kaplan-Meier. Многомерный анализ данных для построения прогностической модели данных проводился в программе SPSS v17.0. В качестве метода анализа данных была выбрана логистическая регрессия. Получение прогностической модели проводилось итерационным способом, до тех пор, пока в итоговой модели не остаются только статистически значимые коэффициенты регрессии. Экспонента от коэффициента регрессии интерпретировалась как значения относительных рисков для соответствующих показателей.

Результаты и обсуждение. Анализ отдаленных результатов лечения показал, что за 5-летний период наблюдения местные рецидивы РМЖ значительно реже выявлялись у больных, получивших курс АЛТ не только на зоны регионарного лимфооттока, но и на область послеоперационного рубца - в 6,6%, в то время как у пациенток I группы этот показатель был практически в 3 раза выше и составил – 18,1% (p<0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Частота и сроки появления местных рецидивов у больных РМЖ в зависимости от объема АЛТ

Таблица 1. Частота и сроки появления местных рецидивов у больных РМЖ в зависимости от объема АЛТ

Примечание: * – различия между группами статистически значимы (p<0,05)

Следует отметить, что у больных, которым не проводилось облучение передней грудной стенки, наиболее часто рецидивы РМЖ диагностировались в первые два года после операции. Во второй группе отмечено более равномерное распределение количества местных рецидивов за аналогичный период наблюдения.

Каких-либо клинических особенностей роста рецидивных опухолей в зависимости от объема лучевого воздействия отмечено не было. У больных обеих групп были диагностированы, преимущественно, единичные опухолевые узловые образования, размеры которых в большинстве случаев не превышали 1 см в диаметре, локализующиеся в области средней трети послеоперационного рубца. При этом, в группе больных без облучения послеоперационного рубца в 3-х случаях диагностировались повторные рецидивы в той же области, у пациенток II группы повторного местного прогрессирования не наблюдалось.

Пятилетняя безрецидивная выживаемость у больных с проведением лучевой терапии на область послеоперационного рубца составила 93,8±3,5, тогда как в группе с облучением только зон регионарного лимфооттока, она была значительно ниже – 79,5±6,1% (p<0,05).

Метастатическое поражение внутренних органов развилось у 15 (27%) больных I группы и у 13 (21,6%) - II-й (p>0,05). Обращает на себя внимание тот факт, что по результатам морфологического исследования более чем у половины этих пациенток исходно определялось обширное лимфогенное метастазирование (N2-3).

Наиболее часто у пациентов обеих групп метастазы РМЖ локализовались в костях – 16%. Поражение печени было выявлено у 8 (7,2%) больных, легких в 5 (4,8%) наблюдениях. Значимых различий при оценке гематогенных метастазов по группам выявлено не было (табл. 2).

Таблица 2 . Частота и сроки появления отдаленных метастазов у больных РМЖ

Таблица 2 . Частота и сроки появления отдаленных метастазов у больных РМЖ

Пятилетняя безметастатическая выживаемость в обеих группах была практически одинакова и составила 74,2±6,7% у больных без облучения послеоперационного рубца и 75,8±6,9% - при проведении полного объема АЛТ (р>0,05).

Показатели общей выживаемости за пятилетний период наблюдения составили соответственно - 86,8±5,5% в первой группе больных и 90,3±8,6% во второй.

При анализе полученных различий по частоте рецидивов РМЖ в зависимости от объема проведенной лучевой терапии, нами выявлено, что несмотря на проведенный курс адъювантной лучевой терапии в полном объеме, у 4 больных II группы были выявлены местные рецидивы опухоли и их появление ассоциировалось с исходно обширным опухолевым поражением (T2N2M0 и T3N2M0). У больных I группы наблюдалась несколько иная картина.

Так, в 37,5% наблюдений, рецидивы были диагностированы при размере первичного опухолевого очага не превышающего 5 см и наличии менее четырех метастатических лимфоузлов (Т1-2N1). Данное обстоятельство указывает на тот факт, что на возникновение местного рецидива оказывает влияние не только распространенность опухолевого процесса, но и ряд клинико–морфологических критериев.

При однофакторном анализе в нашем исследовании было выявлено, что наиболее значимыми параметрами, определяющими высокий риск развития местного рецидива явились возраст пациенток до 40 лет (р=0,05), сохраненная менструально–овариальная функция (р=0,036), высокая степень злокачественности опухоли (р=0,001), мультицентричный характер роста опухоли (р=0,04), а также отрицательный статус рецепторов к эстрогену (р=0,028) и прогестерону (р=0,04).

При многомерном анализе было показано, что такими значимыми критериями явились лишь мультицентричный характер роста опухоли (р=0,005), III степень злокачественности (р=0,001), а также наличие метастатических лимфатических узлов в количестве от 1 до 3.

В результате анализа данных была построена прогностическая модель, оценивающая вероятность проявления рецидива в зависимости от сочетания факторов риска. Модель основана на статистически значимых коэффициентах, рассчитанных методом логистической регрессии, и представлена в виде формулы:

прогностическая модель, оценивающая вероятность проявления рецидива в зависимости от сочетания факторов риска.

где x1 - III степень злокачественности; x2 - мультицентричный характер роста опухоли; x3 – число метастатических лимфоузлов более 4 (N2); x4 - наличие метастатических лимфатических узлов в количестве от 1 до 3.

прогностическая модель, оценивающая вероятность проявления рецидива в зависимости от сочетания факторов риска.

Чувствительность метода составила 90%, специфичность – 54%.

Полученные данные позволяют предположить высокую вероятность развития рецидива РМЖ у больных с наличием представленных выше факторов, что в свою очередь, может служить значимым основанием для проведения адъювантной лучевой терапии.

Выводы. Таким образом, дополнительное проведение адъювантной лучевой терапии на область послеоперационного рубца, оказало положительное влияние на показатели безрецидивной выживаемости и обеспечило адекватный локо–регионарный контроль. Полученные результаты позволяют полагать, что при определении показаний к планированию оптимального объема АЛТ недостаточно опираться на стандартные критерии, оценивающие лишь распространенность опухолевого процесса. Необходимо принимать во внимание дополнительные значимые клинико–морфологические факторы, сопряженные с высоким риском развития местного рецидива опухоли, что позволит персонифицировать подходы к назначению адъювантной лучевой терапии.


Список использованных источников:

1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2010 г. – М., 2012. 307 с.

2. Жогина Ж.А., Мусабаева Л.И., Слонимская Е.М. Показания к выбору объема адъювантной лучевой терапии при радикальной мастэктомии у больных раком молочной// Сибирский онкологический журнал. 2005. № 3. С. 3-10.

3. Лобанова Л.Н. Дистанционная лучевая терапия рака молочной железы и ее влияние на состояние сердечно – сосудистой системы// Вестник Оренбургского государственного университета. 2005. № 12. С. 123-127.

4. Clarke M., Collins R., Darby S., et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomized trials// Lancet 2005 (366). Р. 2087–2106.

5. Jagsi R., Raad R.A., Goldberg S. et al. Locoregional recurrence rates and prognostic factors for failure in node-negative patients treated with mastectomy: implications for postmastectomy radiation// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005 (62). Р. 1035–1039.

6. Giordano S.H., Kuo Y.F., Freeman J.L. et al. Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer// J Natl Cancer Inst 2005. (97). Р. 419–424.

7. Gnant M., Harbeck N., Thomssen C. St. Gallen 2011: Summary of the Consensus Discussion// Breast Care (Basel). 2011. V.6(2). P.136-141.

8. Horng C.F., Liu M.J. et al. Radiotherapy can decrease locoregional recurrence and increase survival in mastectomy patients with T1 to T2 breast cancer and one to three positive nodes with negative estrogen receptor and positive lymphovascular invasion status// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010. V. 77. Р. 516–522.

9. Fowble B.L.,  Einck J.P., Kim D. N. Role of Postmastectomy Radiation After Neoadjuvant Chemotherapy in Stage II-III// Breast Cancer international Journal of Radiation Oncology * Biology * Physics, 2012. Vol. 83, Т. 2 , P. 494-503.

10. Olivotto I.A., Truong P.T., Chua B. Postmastectomy radiation therapy: who needs it?// Journal of clinical oncology – 2004. – V. 22, №21. – Р. 4237-4239.

11. Kunkler H., Canney P. Elucidating the role of chest wall irradiation in ‘intermediate-risk’ breast cancer: The MRC/EORTC SUPREMO trial// Clin. Oncol. (R Coll Radiol) 2008. V. 20. Р. 31-34.

12. Livi L., Meattini I., Di Cataldo V. Postmastectomy radiotherapy in breast cancer adjuvant treatment// Minerva Chir. – 2010. – V. 65, № 5. – Р. 527-536.

13. Marks LB, Zeng J, Prosnitz LR. One to three versus four or more positive nodes and postmastectomy radiotherapy: time to end the debate// Journal of Clinical Oncology, 2008. V.25. T 13. P.2075–2077.

14. Nagao T., Kinoshita T. Locoregional recurrence risk factors in breast cancer patients with positive axillary lymph nodes and the impact of postmastectomy radiotherapy// Int. J. Clin. Oncol. 2011.

15. Nielsen H.M., Overgaard M., Grau C., Jensen A.R. Study of failure pattern among high-risk breast cancer patients with or without postmastectomy radiotherapy in addition to adjuvant systemic therapy: long-term results from the Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82 b and c randomized studies// J Clin Oncol 2006. V. 24 T.15. Р. 2268-2275

16. Overgaard M., Nielsen H.M., Overgaard J. Is the benefit of postmastectomy irradiation limited to patients with four or more positive nodes, as recommended in international consensus reports? A subgroup analysis of the DBCG 82 b&c randomized trials// Radiother Oncol 2007. T.82. Р.247–253.

17. Russell N., Kunkler I., Canney P. Postmastectomy Radiotherapy: Will the Selective Use of Postmastectomy Radiotherapy Study End the Debate?// Journal of Clinical Oncology 2009, Vol 27, No 6, p. 996-1001.

18. Sharma R., Bedrosian I., Lucci A., Hwang R.F., Rourke L.L., Qiao W., et al. Present-day locoregional control in patients with t1 or t2 breast cancer with 0 and 1 to 3 positive lymph nodes after mastectomy without radiotherapy// Ann Surg Oncol. 2010. V.17. р.2899–2908.

19.Taylor M.E., Haffty B.G., Rabinovitch R., Arthur D.W., Halberg F.E., Strom E.A., Cobleigh M.A. ACR appropriateness criteria on postmastectomy radiotherapy expert panel on radiation oncology-breast// Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009. V.73 T.4. P.997-1002.

20. Truong P.T., Olivotto I.A., Kader H.A., Panades M., Speers C.H., Berthelet E. et al. Selecting breast cancer patients with T1–T2 tumors and one to three positive axillary nodes at high postmastectomy locoregional recurrence risk for adjuvant radiotherapy// Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005. V.61. P.1337–1347.


03.07.2013 20:08:00