Русский English

Саевец В.В., Важенин А.В., Жаров А.В., Чернова Л.Ф., Шимоткина И.Г., Хавлюк Л.Г.

Дифференцированный подход к лечению рака шейки матки в зависимости от гистологического варианта опухоли

Челябинский областной клинический онкологический диспансер

Рак шейки матки относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям органов репродуктивной системы у женщин и составляет около 12-20% злокачественных новообразований женских половых органов [5]. В структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин Российской Федерации рак шейки матки занимает второе место уступая лишь раку молочной железы. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется 371000 новых случаев рака шейки матки (РШМ), и 190000 женщин в год умирают от этого заболевания [25].

В России стандартизированный показатель заболеваемости РШМ в 2011 г. составил 13,70 на 100 тысяч женского населения. В последние годы отмечена тенденция к росту заболеваемости РШМ – за период 2001-2011 г. прирост составил 26,94%, а среднегодовой темп прироста – 2,35% [7]. Наиболее часто РШМ выявляется в старшей возрастной группе (60-70 лет и старше), однако в последнее время появляется все больше публикаций, описывающих случаи возникновения этой патологии у женщин репродуктивного возраста [4]. Так, в настоящее время отмечается неблагоприятная тенденция роста заболеваемости РШМ среди молодых женщин – в возрасте 15-24 лет в 4 раза, в возрасте 25-34 года - в 2,5 раза [3]. С 1996 г. наблюдается снижение среднего возраста женщин с впервые в жизни установленным диагнозом РШМ на 3,2 года [7]. Следовательно, заболеванию подвержена наиболее активная в репродуктивном и социальном отношении часть женского населения. Также следует отметить, что с течением времени, несмотря на прогресс вразвитии диагностических методик, увеличивается частота запущенных форм РШМ [17]. В настоящее время у значительной части пациенток рак шейки матки выявляется уже на поздних стадиях заболевания (III-IV), когда эффективность современных методов лечения резко снижается, что отражается на сроках выживаемости данного контингента больных [14].

Сегодня ведущую роль в лечении больных РШМ играют хирургическое вмешательство c химиолучевой терапией. В определении тактики лечения большое значение имеет стадия заболевания. При I-IIВ1 стадиях рака шейки матки методом выбора является часто применяемое во всем мире хирургическое лечение в объеме расширенной экстирпации матки с придатками (или без придатков), известная как операция Вертгейма [2] с последующим химиолучевым лечением. При IIВ2-III стадиях практически единственно возможным методом лечения считается химиолучевая терапия.

Однако, результаты лучевого и химиолучевого лечения, несмотря на определенные успехи, в целом остаются неудовлетворительными. После проведенного химиолучевого лечения остаточная опухоль определяется у 49% больных, метастазы в лимфатические узлы таза - у 25% [37]. Пятилетняя выживаемость после лучевой терапии, по данным разных авторов, составляет при IIВ стадии от 42 до 64,2%, при III стадии - от 36,7 до 44,4% [22]. Применение хирургического лечения в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией при местно-распространенном раке шейки матки приводит к улучшению показателей выживаемости.

Тем не менее, несмотря на применение различных методов лечения у больных РШМ отдаленные результаты остаются неудовлетворительными. Рецидивы РШМ после специального лечения чаще возникают через 12-20 месяцев после лечения, их частота составляет 32–78,3% случаев [11].

Как показывают данные исследований, выживаемость больных с РШМ определяется не только стадией заболевания и выбранным методом лечения. При многофакторном анализе, проведенном [21], были определены 43 фактора, влияющие на прогноз течения рака шейки матки, причем 23 из них были связаны с неблагоприятным исходом. К числу этих факторов, наряду с прочими, относится гистологическая структура опухоли.

В настоящее время не существует единого взгляда на прогностическую роль гистологической структуры рака шейки матки. В частности, опубликованы работы, авторы которых не обнаружили различий в уровнях выживаемости для плоскоклеточного рака и аденокарциномы[18]. Р. Zola с соавт [10] не столь категоричны – они полагают, что хотя плоскоклеточный рак и аденокарцинома являются самыми распространенными гистологическими типами РШМ, их прогностическая значимость до конца не ясна. Тем не менее, авторы не отрицают возможность влияния гистологического варианта РШМ на выбор метода лечения и прогноз. В то же время существуют исследования, результаты которых свидетельствуют о возможности подобного влияния. Так, например, в ряде работ было показано, что пятилетняя выживаемость больных аденокарциномой ниже, чем пациенток с плоскоклеточным раком (ороговевающим и неороговевающим): при II стадии соответственно 64,2% и 81,7%; при III стадии – 34,6% и 45,8%. Иными словами, при аденокарциноме прогноз оказывается существенно хуже и показатели 5-летней безрецидивной выживаемости на 10–20% ниже, чем при плоскоклеточном раке [36]. При этом степень дифференциации карциномы, по мнению исследователей, не оказывает влияния на результаты лечения.

Кроме того, поскольку прогноз пациенток с РШМ зависит от скорости и распространенности процесса метастазирования, имеют значение различия этого процесса при разных гистологических вариантах опухоли. Для железистого рака характерно ранее метастазирование и рецидивирование (до 12 мес.), а для плоскоклеточного неороговевающего прогрессирование возможно на протяжении 36 мес.[9].При этом аденокарцинома шейки матки характеризуется повышенным риском метастатического поражения яичников по сравнении с плоскоклеточным раком. При IB–IIB стадиях частота метастатического поражения яичников при аденокарциноме составила 5%, по сравнению с 0,8% при плоскоклеточном раке [34].

В современной научной литературе имеются сведения и о неодинаковой чувствительности различных гистологических вариантов РШМ к разным методам лечения. В частности, в ряде публикаций указывается на низкую радиочувствительность железистого, низкодифференцированного и светлоклеточного рака шейки матки. Так, N. Mitsuhahi с соавт. [24,33] отмечают, что показатель 5-летней выживаемости после облучения при данном варианте гораздо ниже, чем при плоскоклеточном раке шейки матки и при III стадии (FIGO) составляет 17% против 52%. По данным R.G. Lotocki с соавт. [35] вероятность излечения светлоклеточной карциномы лучевым методом еще ниже и составляет 8% (3-летняя выживаемость). Изучая результаты с учетом методов лечения у 121 больной с аденокарциномой и другими редкими гистологическими типами злокачественной опухоли шейки матки, W.N. Zhang [31] установил, что продолжительность жизни указанного контингента на 34% ниже после облучения относительно комбинированного воздействия при сроках наблюдения 5 лет.

В то же время, плоскоклеточный вариант РШМ обладает практически одинаковой высокой чувствительностью к химиолучевой терапии [32]. Авторы сообщили о результатах рандомизированного исследования, проведенного под эгидой Национального онкологического института Канады, в которое были включены 253 пациентки, получавшие лечение в разных лечебных учреждениях по поводу плоскоклеточного рака шейки матки IB–IVA стадии. Больные получали либо лучевую терапию с еженедельным введением цисплатина, либо без него. В итоге значимые различия в показателях выживаемости между этими группами отсутствовали. Через 3 года после лечения они составили 69% и 66%, а через 5 лет – 62% и 58% соответственно.

Однако, о высокой чувствительности плоскоклеточного РШМ к химиотерапии свидетельствуют данные других исследований. Так, G. Zanetta [38] в 1998 г. изучил эффективность полихимиотерапии плоскоклеточного рака по схеме: паклитаксел 175мг/м2 + цисплатин 50-75мг/м2  + ифосфамид 5мг/м2 + mesna у 38 пациенток. В результате в 28,95% случаев была отмечена полная клиническая регрессия, частичная – у 55,26% пациенток, стабилизация – у 13,16%, и у 2,63% больных было выявлено прогрессирование заболевания. По данным гистологического исследования у 6 (17,6%) пациенток был установлен полный терапевтический патоморфоз опухоли, у 7 (20,6%) выявлена микроскопическая остаточная опухоль в шейке матки, 19 (55,9%) патоморфоз I-II степени, и лишь у 2 (5,9%) больных патоморфоз в опухоли отсутствовал. Выживаемость в течение 16 месяцев без признаков прогрессирования заболевания была отмечена у 29 (76,3%) пациенток.

В то же время, по данным ряда исследований, аденокарцинома и железисто-плоскоклеточный рак шейки матки – опухоли менее чувствительные не только к лучевой, но и к химиотерапии. По данным J. Kodama с соавт. [27] в этой группе пациенток результаты лечения хуже, чем у больных с плоскоклеточной формой рака. При указанных формах опухоли ответ на неоадъювантную химиотерапию составил 67%, против 85% при плоскоклеточном варианте раке. Y.Aoki с соавт. [19] также указывают на низкую чувствительность аденокарциномы к химиотерапии. После лечения 11 пациенток цисплатином в сочетании с 5-фторурацилом они получили лишь частичный ответ в 63,6% случаев. Полный ответ не был зафиксирован ни у одной пациентки.

М.Р. Кайрбаев [8], в свою очередь, продемонстрировал неоднородную чувствительность различных гистологических вариантов РШМ к комбинированному лечению. Исследование было проведено на группе пациенток с РШМ, причем по гистологическому строению в группе преобладали плоскоклеточный ороговевающий и неороговевающий варианты рака – 94,9%. Аденокарциномы шейки матки были выявлены в 2,9% случаев, недифференцированный рак – в 1,5%, железисто-плоскоклеточный рак – в 0,7% случаев. На первом этапе лечения все больные получили от 1 до 3 курсов неоадъювантной полихимиотерапии, включавшей цисплатин, адриабластини 5-фторурацил. При достаточной регрессии опухоли проводилось радикальное хирургическое лечение либо сочетанная лучевая терапия при невыраженной регрессии процесса. В итоге 1-годичная безрецидивная выживаемость в группе в целом составила 70,0±1,3%, 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость – 58,0±1,5% и 45,0±1,6% соответственно. При оценке влияния на 5-летние результаты лечения гистологической структуры опухоли шейки матки оказалось, что у пациенток с плоскоклеточным раком шейки матки этот показатель равняется 62,2±7,2%, что было достоверно выше, чем у женщин с аденокарциномой шейки матки и недифференцированным раком – 50,0± 2,5%. Полученные данные позволили автору отнести такие гистологические варианты рака шейки матки, как аденокарцинома и недифференцированный рак к прогностически неблагоприятным.

Неодинакова и эффективность хирургического метода лечения при разных гистологических вариантах РШМ. В.А. Антипов с соавт. [1] оценили эффективность радикальной трахелэктомии при лечении плоскоклеточного рака и аденокарциномы шейки матки. Органосохраняющее лечение в объеме модифицированной радикальной абдоминальной трахелэктомии (РАТ) было выполнено 54 пациенткам репродуктивного возраста. Плоскоклеточный вариант РШМ был установлен у 72,3% больных, аденокарцинома (включая 3 случая железисто-плоскоклеточного рака) – у 24,6%, светлоклеточная аденокарцинома) – у 2 (3,1%) больных. В результате в группе больных с аденокарциномой рецидивов после РАТ зарегистрировано не было. Также отсутствовали и значимые различия по частоте рецидивов между плоскоклеточным раком и аденокарциномой. Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что предположение о повышенном риске рецидивов после РАТ при аденокарциноме шейки матки в сравнении с плоскоклеточным раком не нашло своего подтверждения.

Однако, в исследовании Н. Hertel с соавт. [26], где аденокарцинома наблюдалась в 31% случаев, 3 из 4 рецидивов возникли именно при данном гистологическом варианте опухоли. Она рассматривается в качестве абсолютного противопоказания к проведению органосохраняющего лечения даже при начальных стадиях инвазивного рака шейки матки.

Таким образом, рак шейки матки в настоящее время представляет собой весьма актуальную проблему. Ее значимость определяется как высоким уровнем распространения и смертности, а также неблагоприятной тенденцией роста заболеваемости женщин репродуктивного возраста. Несмотря на многочисленные исследования, посвященные данной проблеме, результаты лечения РШМ остаются не вполне удовлетворительными. Это обусловливает необходимость поиска наиболее эффективных методов лечения, а также факторов, которые могут оказать влияние и на эффективность. Среди таких факторов может фигурировать и гистологический вариант опухоли, хотя единое мнение по этому вопросу отсутствует. Проведенные исследования свидетельствуют о неодинаковой прогностической роли гистологического строения опухоли при различных методах лечения рака шейки матки. В частности, одним из наиболее неблагоприятных вариантов считается аденокарцинома ШМ. Объяснение этого феномена, вероятно, заключается в том, что при аденогенной структуре образования чаще, чем при плоскоклеточной, поражаются эндоцервикс, эндометрий и регионарные лимфатические узлы, что не всегда, к сожалению, удается определить в ходе обследования. Тем не менее, данная проблема требует углубленного изучения, поскольку данные, представленные в современной литературе довольно противоречивы.


Список использованных источников:

1. Антипов В.А., Новикова О.В., Балахонцева О.С. Органосохраняющее лечение начальных форм инвазивной аденокарциномы шейки матки// Сибирский онкологический журнал. – 2010. – №1 (37) – С. 5-11.

2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. – СПб., 2002 –544 с.

3. Важенин A.B., Жаров A.B., Шимоткина И.Г. Актуальные вопросы клинической онкогинекологии. – М., 2010. - С. 6-33.

4. Глухова Ю.К. Сравнительная цитологическая и гистологическая диагностика новообразований шейки матки (плоидометрическое исследование): Автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2004. – 19 с.

5. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и в странах СНГ в 2008 г.// Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. 2010. - Т.21, №2. (прил. 1). - 160 с.

6. Егорова И.В., Максимов С.А. Проблемы онкологических заболеваний репродуктивной системы в Красноярском крае// Матер. V съезда онкологов и радиологов СНГ. – Ташкент, 2008. - С.15-16.

7. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность)/ под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. – М., 2013. – 289 с.

8. Кайрбаев М.Р. Факторы прогноза местнораспространенного рака шейки матки// Сибирский онкологический журнал. – 2009. – №4 (34). – С. 10-14.

9. Крикунова Л.И. Лучевая терапия рака шейки матки// Практическая онкология. – 2002. – Т.3, №3. – С. 194-199.

10. Лечение раннего рака шейки матки: выживаемость, осложнения и экономические аспекты/ Р. Zola, E. Tripodi, V. Zanfagninetal// Сибирский онкологический журнал. – 2012. – № 3 (51). – С. 14-21.

11. Местно-распространенный рак шейки матки: возможности химиолучевого лечения/ Л.А. Коломиец, A.B.Важенин, О.Н. Чуруксаева и совт.// Современная онкология. – 2005. - Т. 7, № 4. - С. 197-201.

12. Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Кузнецов В.В. Актуальные вопросы хирургического лечения рака шейки матки// Практическая онкология. – 2009. – Т. 10, №2. – С. 93-100.

13. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг// Практическая онкология. – 2002. – Т3. - №3. – С. 156-165.

14. Паяниди Ю.Г., Жордания К.И., Толокнов Б.О. Рак шейки матки// Онкология для практических врачей/ Под ред. С.С. Чистякова. – М., 2009.

15. Рак шейки матки/ В.В. Кузнецов, В.В. Козаченко, А.И. Лебедев и др.// Рук. для врачей «Клиническая онкология». – М., 2005. - С. 101-154.

16. Сухин B.C. Метастатическое поражение яичников при раке шейки матки// Онкология. – 2008. - Т.10, №3. - С. 374-376.

17. Эпидемиологические аспекты распространения рака шейки матки в Одесской области/ С.В. Бугайцов, А.И. Марченко, А.И. Рыбин, А.В Михайленко// Матер. V съезда онкологов и радиологов СНГ. – Ташкент, 2008. - С. 11-12.

18. Alfsen G.C., Kristensen G.B., Skovlund E. Histologic subtype has minor importance for overall survival in patients with adenocarcinoma of the uterine cervix: a population-based study of prognostic factors in 505 patients with nonsquamous cell carcinomas of the cervix// Cancer. – 2001. – Vol. 92. – P. 2471–2483.

19. Aoki Y., Sato T., Watanabe M., Sasaki M. Neoadjuvant chemotherapy using low-dose consecutive intraarterial infusions of cisplatin combined with 5-fluorouracil for locally advanced cervical adenocrcinoma// GynecolOncol. – 2001.- Vol. 81(3).- Р. 496-9.

20. Beiner M.E., Covens A. Surgery insight: radical vaginal trachelectomy as a method of fertility preservation for cervical cancer// Nat. Clin. Pract. Oncol. – 2007. – Vol. 4. – P. 353–361

21. Boyce J., Fruchter R., Nicastri A. Prognostic factors in stage I carcinoma of the cervix// GynecolOncol. – 1991. - № 12. – Р. 154-65.

22. Carcinoma of the cervix uteri/ J.L.Benedet, F. Odicino, P. Maisonneuve et al.// Int. J. Gynaecol. Obstet. – 2003. – Vol. 83., Suppl. 1. – P. 41–78.

23. Cervical cancer: effect of glandular cell type on prognosis, treatment and survival/ L.M.J. Davy, T.J. Dodd, C.J. Luke, D.M. Roder// Obstet. Gynecol. – 2003. – Vol. 101. – P. 38–45.

24. Expression of hypoxic-inducible factor 1 alpha predicts metastasis-free survival after radiation therapy alone in stage IIIB cervical squamous cell carcinoma/ H. Ishikawa, N. Mitsuhashi et al.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004. – Vol. 60(2). – Р. 513-521

25. Global cancer statistics/ A. Jemal, F. Bray, M.M. Centeretal// CA Cancer J Clin. – 2011. – Vol. 61(2). – Р.69-90.

26. Hertel H., Kohler C., Grund D. Radical vaginal trachelectomy (RVT) combined with laparoscopic pelvic lymphadenectomy: prospective multicenter study of 100 patients with early cervical cancer// Gynecol. Oncol. – 2006. – Vol. 103. – P. 506–511.

27. Kodama J., Ikuhashi H. Neoadjuvant chemotherapy for advanced cervical cancer// Gan. To Kagaku Ryoho. – 1999. - № 26 (1). – Р.89-92.

28. Lee K.B.M., Lee J.M., Park C.Y. What is the difference between squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix? A matched case-control study// Int. J. Gynecol. Cancer. – 2006. – Vol. 16. – P. 1569–1573.

29. Marchiole P., Benchaib M., BuenerdAOncological safety of laparoscopic-assisted vaginal radical trachelectomy (LARVT or Dargent’s operation): a comparative study with laparoscopic-assisted vaginal radical hysterectomy (LARVH)// Gynecol. Oncol. – 2007. – Vol. 106. – P. 132–141.

30. Neoadjuvant chemotherapy and radical surgery versus exclusive radiotherapy in locally advanced squamous cell cervical cancer: Results from the Italian Multicenter Randomized Study/ Р. Benedetti-Panici, S. Greggi, A. Colombo et al.// J Clin Oncol. – 2002. – Vol. 20. – Р. 179-188.

31. Over expression of transketolase-like gene 1 is associated with cell proliferation in uterine cervix cancer/ Zhang С. Hui J.-X., Yue Y. et al.// Journal of Experimental & Clinical Cancer Research – 2009. – Vol.28. – Р. 43.

32. Phase III trial comparing radical radiotherapy with and without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of the cervix/ R. Pearcey et al.// J. clin. oncol. – 2002. – Vol. 20. – P. 966–972.

33. Radiotherapy for uterine cervical cancer: results of the 1995-1997 patterns of care process survey in Japan/ Т. Toita, N. Mitsuhashi et al.// Jpn. J. Clin. Oncol. – 2005. – Vol. 35(3). – Р. 139-148.

34. Shimada M., Kiwaga J., Nishimura R. Ovarian metastasis in carcinoma of the uterine cervix// Gynecol. Oncol. – 2006. – Vol. 101. – P. 234–237.

35. Stage II endometrial carcinoma: limiting post-operative radiotherapy to the vaginal vault in node-negative tumors/ P.V. Rittenberg, R.J. Lotocki et al.// Gynecol. Oncol. – 2005. – Vol. 98 (3). – Р. 434-8.

36. Takeda N., Sakuragi N., Takeda M. Multivariate analysis of histopathologic prognostic factors for invasive cervical cancer treated with radical hysterectomy and systematic retroperitoneal lymphadenectomy// Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2002. – Vol. 81. – P. 1144–1151.

37. The role of surgery after chemoradiation therapy and brachytherapy for stage IB2/II cervical cancer/ P. Morice, C. Uzan, Y. Zafrani et al.// Gynecol. Oncol. 2007. - V. 107(1) - P.S122-S.124.

38. Randomized trial of neoadjuvant chemotherapy for bulky stage IIa-IIb cervical cancer/ G. Zanetta, C.H.Lai et al.// Clin.Oncol.-1998.-Vol.18.-P.1740-1747.


03.07.2013 18:33:00