Русский English

Асмарян А.Г., Харченко Н.В.

Лучевая терапия неоперабельного панкреатобилиарного рака. Непосредственные и отдаленные результаты

Российский университет дружбы народов, г. Москва

Введение. Панкреатобилиарный рак (ПБР) составляет около 13-15% в структуре злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта [3, 5, 8, 10, 14, 17]. Он включают в себе рак поджелудочной железы (РПЖ), рак внепеченочных желчных протоков (РВЖП) и рак фатерова соска (РФС). До настоящего времени диагностика и лечение опухолей панкреатобилиарной зоны остаются неудовлетворительным. Опухоли этой локализации в 40% случаев диагностируются в местнораспространенных стадиях и столько же с отдаленными метастазами. Радикальные хирургические вмешательства до настоящего времени выполняются лишь у 8-20% больных [2, 6, 12, 16] и, несмотря на прогресс анестезиологии и хирургической техники, результаты остаются неудовлетворительными: 5-летняя выживаемость после радикального хирургического лечения не превышает 3-12,8%, при комбинированном и комплексном лечении достигая 10-16,2 % [1, 4, 6, 8, 11, 13, 15, 20], а большинство больных подвергаются лишь симптоматическим хирургическим вмешательствам и консервативному лечению: лучевой терапии, химиотерапии и химиолучевой терапии [5, 7, 9, 10, 14, 18, 19, 21].

Нерешенным и спорным остается и вопрос консервативного лечения ПБР. Исследований в этой области очень мало, со скудным количеством пациентов, а результаты рандомизированих исследований зачастую противоречат друг друга.

Цель исследования. Улучшение результатов лечения неоперабельного ПБР, путем максимальной реализации радикальной программы лучевой терапии (ЛТ).

Материал и методы. Работа основана на анализе результатов лечения 133 больных неоперабельным ПБР, находившихся на лечении в РНЦРР с 1988 по 2012 г. Лучевая терапия при ПБР применялась при противопоказаниях к радикальному хирургическому лечению и\или не возможности его проведения. Абсолютными противопоказаниями для проведения лучевой терапии явились: множественные метастазы, выраженная раковая кахексия, выраженная диарея как симптом ПБР, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, эпизоды кровотечения из опухоли, которая прорастает в просвет двенадцатиперстной кишки и\или желудка, болезнь Крона, язвенный колит, анемия, лейкопения и тромбоцитопения 3-4 степени. Относительными противопоказаниями к лучевой терапии ПБР явились: прорастание опухоли в крупные сосуды, желудок и/или двенадцатиперстную кишку, язвенная болезнь желудка и/или двенадцатиперстной кишки (последнее обострение в течение последнего месяца), длительное (более двух месяцев) время после паллиативных хирургических вмешательств, сопутствующие заболевания, тяжелое общее состояние.

Лучевое лечение проведено 66 (49.6%) больным раком поджелудочной железы, 46 (34.6%) – раком внепеченочных желчных протоков, 21 (15.8%) - раком фатерова соска. Мужчины составили 60,2%, а женщины - 39.8%. При РПЖ преобладание мужчин более весомое, чем при РВЖП. Средний возраст больных составил 64,9 ±11,7. Самый молодой - 35 лет с раком поджелудочной железы, самый старый - 82 года с раком фатерова соска (табл. 1).

Таблица 1. Распределение больных по возрасту

Таблица 1. Распределение больных по возрасту

Распределение пациентов с раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова соска, получивших лучевое лечение, в зависимости от стадии заболевания, представлено в табл. 2.

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от стадии заболевания

Таблица 2. Распределение больных в зависимости от стадии заболевания

При раке поджелудочной железы преобладали опухоли со значением Т3 (со стадией T3N0-1M0 – 40 больных), при раке внепеченочных желчных протоков и раке ампулы фатерова соска – T2N1M0, 17 и 8 соответственно.

Общее состояние больных было унифицировано по шкале Карновского. Перед лучевой терапией у 63,4% пациентов с раком поджелудочной железы общее состояние оценивалась 50, 60% активности по шкале Карновского. Общее состояние больных с раком внепеченочных желчных протоков было менее удовлетворительным: у 60,1% больных оно оценивалось 40, 50% активности. Больные с раком ампулы фатерова соска в целом подходили к лечению в более удовлетворительном состоянии: общее состояние 47,6% больных оценивалось как 60-80%, но и у такого же количества пациентов оно оценивалось 40, 50% (табл. 3).

В плане подготовки к проведению лучевой терапии проводились рентгенотопометрические исследования и дозиметрическое планирование лучевой терапии. В поле облучения включались область первичной опухоли и зоны регионарного лимфооттока: перипанкретические узлы (панкреодуоденальные, верхние и нижние панкреатические, панкреатолиенальные), чревные лимфоузлы, лимфоузлы ворот печени и селезенки, ретропанкретические лимфатические узлы: пре- парааортальные лимфоузлы.

Таблица 3. Общее состояние больных перед лучевой терапией

Таблица 3. Общее состояние больных перед лучевой терапией

У 22 (16,5%) больных применялась ротационная, у 111 (83.5%) - многопольная методики лучевой терапии. У 51 (38,3%) пациента использовалось тормозное излучение бетатрона энергией 18-25 МэВ, у 82 (61,7%) - дистанционная гамматерапия. Лучевая терапия проводилась в режиме стандартного фракционирования дозы: разовая очаговая доза (РОД) 2 Гр. В основном применялся расщепленный курс лучевой терапии, особенно у больных с выраженными лучевыми реакциями и/или с выраженными сопутствующими заболеваниями (с 2 - 3 недельным перерывом на суммарной очаговой дозе (СОД) 26–28 Гр).

Главной методологической особенностью явилось то, что лучевое лечение проводилось методом последовательно сокращающихся полей. При реализации радикальной программы лучевого лечения СОД составила 50 - 60 Гр на весь объем облучаемых тканей и 66 - 70 Гр - на зону первичной опухоли.

Лучевые реакции стали причиной изменения плана лечения у 18 (13,8%) больных. Им назначались вынужденные перерывы на 5 - 7 дней.

Радикальную программу лучевой терапии удалось провести у 99 (74,4%) больных. У 13 (9,8%) пациентов обострение сопутствующих заболеваний и у 11 (8,3%) - выраженные лучевые реакции явились причиной проведения паллиативной лучевой терапии. Последняя осуществлялась в тех же условиях и с теми же параметрами терапевтических пучков, что и радикальное лечение. Но при этом, СОД составила 40-50 Гр, без увеличения локальной дозы на первичную опухоль. При проведении паллиативной лучевой терапии в 10 (41,7%) случаях зоны регионарных лимфоузлов не подвергались полноценному лучевому воздействию. Выраженные лучевые реакции у 5 (3,8%) больных, прогрессирование основного заболевания у 2 (1,5%) и обострение сопутствующих заболеваний у 3 (2,3%) стали причиной прекращения терапии на СОД 18-30 Гр.

Результаты и обсуждение. Непосредственные результаты лучевой терапии оценивались в зависимости от степени регрессии опухолей, оценка которой проводилась по система RECIST 1.1.

Непосредственные результаты лучевой терапии в зависимости от ответа на лучевую терапию представлены в табл. 4.

Полная и частичная регрессия была достигнута в 28,8% случаях, а при раке фатерова соска - 42,1% случаев. В основном была достигнута стабилизация (62,5%), а прогрессирование наблюдалась только в 8,8% случаях. Самыми худшими были непосредственные результаты лучевой терапии рака внепеченочных желчных протоков: полная регрессия была достигнута лишь в 2,3% случаях, а прогрессирование наблюдалась в 11,4 % случаях.

Таблица 4. Непосредственные результаты лучевой терапии

Таблица 4. Непосредственные результаты лучевой терапии

Непосредственные результаты лучевой терапии оказались лучше при подведении большей СОД. Несмотря на то, что доля больных, у которых наблюдалась стабилизация заболевания, в группах получавших ЛТ в дозах СОД 50-70 Гр и до 50 Гр, практически одинакова, значительно больше прогрессирование заболевания наблюдалось в группе получавших СОД до 50 Гр. Полный ответ был получен только в группе получавших СОД 50-70 Гр (рис. 1).

Рис. 1. Непосредственные результаты лучевой терапии в зависимости от ее дозы

Рис. 1. Непосредственные результаты лучевой терапии в зависимости от ее дозы

В плане непосредственных результатов лечения также анализировался анальгезирующий эффект лучевой терапии (табл. 5). Анальгезирующий эффект лучевого лечения достигнут у 64 (61,5%) больных.

Таблица 5. Прием анальгетиков до и после лучевой терапии

Таблица 5. Прием анальгетиков до и после лучевой терапии

Количество пациентов, у которых болевой синдром купировался приемом наркотических анальгетических средств (НАС), после лучевой терапии уменьшилось более чем в пять раз (27 больных до и 5 после). Более того, у половины пациентов боли, сохранившиеся после ЛТ, купировались приемом ненаркотических анальгетических средств (ННАС) менее 3 раз в сутки.

При анализе общего состояния пациентов после ЛТ (рис. 2), выяснилось, что пациентов с общим состоянием 70, 80% по шкале Карновского в 2 раза больше, чем до начало лечения. Пациенты с общим состоянием 90% были только после лучевой терапии. Практически одинаковое количество больных с общим состоянием 50, 60% до и после лечения объясняется улучшением и «сдвигом» пациентов с худшим общим состоянием.

Рис. 2. Общее состояние пациентов до и после лучевой терапии

Рис. 2. Общее состояние пациентов до и после лучевой терапии

При оценке общей выживаемости рассчитывались медиана выживаемости (МВ) и 3-, 5-летняя выживаемость. Выживаемость больных с раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова соска после ЛТ в зависимости от стадии заболевания представлены в табл. 6.

Таблица 6. Выживаемость больных после ЛТ в зависимости от стадии заболевания

Таблица 6. Выживаемость больных после ЛТ в зависимости от стадии заболевания

Медиана выживаемости при раке поджелудочной железы составила 16,8 мес., при раке внепеченочных желчных протоков - 19,1 мес., при раке фатерова соска – 27,9 мес. 3- и 5–летняя выживаемость пациентов после лучевой терапии составила: при раке поджелудочной железы - 10,6% и 1,5% соответственно, при раке внепеченочных желчных протоков - 12,9% и 2,2% и при раке фатерова соска – 18,9% и 4,9% соответственно. С нарастанием стадии заболевания отмечалось ухудшение отдаленных результатов. Резкое снижение медианы выживаемости отмечается у пациентов III стадией заболевания (р<0,05). При локализации опухоли в поджелудочной железе она составляет всего 7,8 мес., при раке фатерова соска - 16,5 мес. Никто из больных этой группы не прожил 3 лет.

Отдаленные результаты лучевого лечения больных раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова соска в зависимости от значений значения Т представлены в табл. 7.

Таблица 7. Выживаемость больных после лучевой терапии в зависимости от значений символа Т

Таблица 7. Выживаемость больных после лучевой терапии в зависимости от значений символа Т

При раке поджелудочной железы и раке фатерова соска медиана выживаемости и 3-летняя выживаемость при Т2 была выше выживаемости при Т3 и T4 (p<0,05). При раке внепеченочных желчных протоков 3-летняя выживаемость при Т2 была выше выживаемости при Т3 (p<0,05). Независимо от локализации опухоли, никто из пациентов при Т4 не прожил 3 лет.

При раке поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова соска медиана выживаемости и 3-летняя выживаемость при N0 оказались выше выживаемости при N1 (p<0,05) (табл. 8).

Проведен анализ отдаленных результатов лучевого лечения пациентов раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова соска в зависимости от непосредственных результатов лечения (табл. 9).

Медиана выживаемости пациентов после лучевой терапии зависит от степени регрессии опухолей. При полной и частичной регрессии медиана выживаемости у пациентов с раком поджелудочной железы составила 23,4 месяца при стабилизации заболевания – 15,1 месяцев, а при прогрессировании - всего 4,4 месяца (p<0,05). Такая же картина наблюдается при раке внепеченочных желчных протоков: медиана выживаемости при полной и частичной регрессии составляет 26,1 месяцев, при стабилизации процесса – 16,2 месяцев и при прогрессировании – 6,1 месяцев (p<0,05).

Таблица 8. Выживаемость больных после лучевой терапии в зависимости от значений символа N

Таблица 8. Выживаемость больных после лучевой терапии в зависимости от значений символа N

Таблица 9. Медиана выживаемости после лучевой терапии в зависимости от непосредственных результатов

Таблица 9. Медиана выживаемости после лучевой терапии в зависимости от непосредственных результатов

Анализ отдаленных результатов ЛТ пациентов раком поджелудочной железы, внепеченочных желчных протоков и фатерова соска в зависимости от суммарной дозы облучения подтвердил общие закономерности, заключающиеся, в частности, в том, что продолжительность жизни больных после лучевой терапии в прямой зависимости от суммарной очаговой дозы лучевой терапии. Медиана выживаемости и 3-летняя выживаемость в группе получавших СОД 50-70 Гр при РПЖ составили 17,9 месяцев и 12,2% соответственно, при раке внепеченочных желчных протоков – 21,2 месяцев и 14,7% и при РФС – 31,3 месяцев и 24,9% соответственно, что статистически достоверно отличается от тех же показателей в группе получавших лучевой терапии СОД меньше 50 Гр (14,7 месяцев и 7,7% при РПЖ, 16,1 месяцев и 9,9% при РВЖП и 22,1 месяцев и 24,9% при РФС).

Статистически достоверной разницы в медиане выживаемости и 3-х летней выживаемости между мужчинами и женщинами, а так же в отдельных возрастных группах не наблюдалось.

Выводы. Таким образом, применение лучевой терапии при неоперабельном ПБР позволяет достичь регрессии опухолей, а в отдельных случаях их полной резорбции, исчезновения или уменьшения болевых ощущений, улучшения качества жизни. После лучевой терапии лучшая медиана выживаемости и 3- и 5–летняя выживаемость наблюдается при РФС – 27,9 месяцев и 18,9% и 4,9% соответственно. При раке поджелудочной железы эти показатели составили 16,8 месяцев, 10,6% и 1,5% соответственно, при раке внепеченочных желчных протоков - 19,1 месяцев, 12,9% и 2,2%. С нарастанием стадии заболевания, значения символа Т и N отмечалось ухудшение отдаленных результатов. Достоверно лучшие результаты наблюдаются при полной или частичной регрессии опухоли.


Список использованных источников:

1. Беджанян А.Л., Ратникова Н.П., Шатверян Н.П., Скипенко О.Г. Ближайшие отдаленные результаты лечения рака фатерова соска// Анналы хирургической гепатологии. Тез. XII Междунар. конгр. хирургов гепатологов. 2005. Т. 10. №2. С. 141.

2. Борисов А.Е., Березников Е.А., Левин Л.А. Руководство по хирургии печени и желчевыводящих путей. – СПб.: Скифия-принт. 2003. 124 с.

3. Габоян А. С. Хирургическое лечение больных раком органов билиопанкреатодуоденальной области: Автореф. дис. … докт. мед. наук. - М., 2012. - 31 с.

4. Гладина Т.С. Результаты хирургического и комплексного лечения рака поджелудочной железы// Анналы хирургической гепатологии. 1999. Т.4. №1. C. 34-39.

5. Долгушин Б.И., Косырев В.Ю., Синюков Г.Т. Комплексная диагностика опухолей билиопанкреатодуоденальной зоны// Практическая онкология. 2004. Т.5. №2. С. 77-84

6. Касумьян С.А., Алибегов Р.А., Бельков А.В. Хирургическое лечение рака поджелудочной железы и периампулярной зоны// Анналы хирургической гепатологии. 2001. Т. 6. №1. С. 81-87.

7. Кубышкин В.А., Вишневский В.А. Рак поджелудочной железы. - М.: Медпрактика. 2003. 375 с.

8. Лапкин К.В., Пауткин Ю.Ф. Билиопанкреатодуоденальный рак. –М.: Изд-во Университета Дружбы народов. 1991. 110 с.

9. Макаров Е.С., Нечушки М.И. Соверменные возможности лучевого лечения рака органов билиопанкреатобиларной зоны// Практическая онкология. 2004. Т. 5. № 2. С. 135-144.

10. Малярчук В.И., Климов А.Е., Пауткин Ю.Ф. Билиопанкреатодуоденальный рак. – М.: РУДН. 2006. 444 с.

11. Нечипай А.М. Комбинированное лечение местно-распространенного рака внепеченочных желчных протоков. методика, ближайшие и отдаленные результаты// Росс. онкологический журнал. 2002. 1. C. 4-8.

12. Осипенко С.К. Результаты лучевого, комбинированного и комплексного лечения рака поджелудочной железы// Вопросы онкологии. 2001. Т.47. №3. C. 343-347.

13. Патютко Ю.И., Котельников А.Г. Хирургия рака органов билиопанкреатодуоденальной зоны. – М.: Медицина. 2007. 448 с.

14. Bakkevold K., Arnesjo B., Kambestad B. Carcinoma of pancreas and papilla of Vater: symptoms, signs and diagnosis related to stage and tumor site. A prospective multicenter trial in 472 patients// Scand J. Gastroenterology. 1992. V. 27. N. 4. P. 317-325.

15. Chang D.K., Johns A.L., Merrett N.D. et al. Margin clearance and outcome in resected pancreatic cancer// Journal of Clinical Oncology. 2009. V. 27. P. 2855-2862.

16. Conroy T., Desseigne F., Ychou M., et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer// New England Journal Medicine. 2011. V. 12. N. 364(19). P. 1817-1825.

17. Gemmel C., Eickhoff A., Helmstadter L., et al. Pancreatic cancer screening: state of the art. // Gastroenterology. 2009. V. 3. N. 1. P. 89-96.

18. Hazard L. The Role of Radiation Therapy in Pancreas Cancer// Gastrointestinal Cancer Research. 2009. V. 3. P. 20–28.

19. Pancreatic adenocarcinoma. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (version 2.2012). - National Comprehensive Cancer Network, Inc. - http://www.nccn.org

20. Slavin J., Ghaneh P., Jones L. The future of surgery for pancreatic cancer// Annals of Oncology. 1999. V. 10. N. 4. P. 285-290.

21. Sobrero A., Van Cutsem E. Pancreatic cancer treatment and research: an international expert panel discussion// Annals of Oncology. 2011. V. 22. P. 1500–1506.


04.09.2013 13:49:00