Рак молочной железы (РМЖ) - одна из важнейших проблем современной медицины, представляющая серьезную угрозу здоровью женщин. [2]. Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) [1], частота которого составляет 10-24%, выделяется агрессивным течением и отсутствием в большинстве случаев привычных для РМЖ терапевтических мишеней - рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PgR) и HER-2/neu [3]. Это крайне агрессивная форма рака с высоким риском рецидивирования, быстрым метастазированием и низкой выживаемостью по сравнению с другими молекулярно-биологическими подтипами РМЖ [4,5].
На базе хирургического (маммологического) отделения нашего учреждения проведена работа по изучению и анализу эффективности проведенного адъювантного лечения, и оптимизации подходов лекарственной терапии больных трижды негативным раком молочной железы.
Целью данной работы являлась разработка и внедрение в клиническую практику городских бюджетных учреждений здравоохранения Санкт-Петербурга оптимизированной тактики адъювантного лечения больных ТНРМЖ. Для осуществления поставленной цели в исследование было включено 528 пациенток (21-90 лет, средний возраст 52 г), получавших лечение в период с 2005 по 2011 гг. (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика пациентов адъювантной группы
У большинства пациенток, до начала лечения, был верифицирован инвазивный РМЖ IIA-IIIС стадии с тройным негативным фенотипом, по данным иммуногистохимического исследования опухолевого материала [22]. Верификация осуществлялась с помощью трепан-биопсии (cor-biopsy), обычно использовался многоразовый биопсийный пистолет с автоматическими биопсийными гильотинными иглами 14-16G для трепан-биопсии. Реже использовались полуавтоматические гильотинные иглы с интегрированным ручным пружинным механизмом 14-16G. При невозможности выполнения трепан-биопсии под контролем «глаза», верификация осуществлялась с помощью стереотаксической биопсии на аппарате «маммотест». У остальных больных тройной негативный фенотип был установлен после выполнения хирургического вмешательства и получения гистологического заключения операционного материала. Иммуногистохимическое исследование выполнялось в патоморфологической лаборатории городского клинического онкологического диспансера. Оценка экспрессии HER2 осуществлялась согласно критериям DAKOHercepTest™ [6].
В нашем отделении химиотерапия больным ТНРМЖ проводилась по следующим схемам: CMF, FAC, FEC, таксан-содержащие режимы и схемы включающие препараты платины, а в качестве хирургического лечения выполнялась радикальная мастэктомия по Madden, либо радикальная секторальная резекция молочной железы. Для всех выбранных групп была оценена безрецидивная выживаемость (БРВ) и общая выживаемость (ОВ) с минимальным временем наблюдения 36 месяцев.
В представленных группах пациентки имели гистологически и иммуногистохимически подтвержденный трижды негативный рак молочной железы IIА-IIIС стадии, в большинстве случаев являющийся инфильтрирующим протоковым раком 2-й и 3-й степени гистологической злокачественности. Обращает на себя внимание тот факт, что большая часть 38,4% (n=203) и 24,6% (n=130) пациенток имели IIIА и IIIC стадии заболевания, это связано с выявлением у этих больных метастазов в подключичных лимфатических узлах (подмышечных лимфатических узлах III уровня) N3. На IIIB стадию пришлось 3,8% (n=20) больных, так как пациенткам с отечно-инфильтративными формами РМЖ назначалась неоадъювантная химиотерапия, малое количество пациенток в данной группе обусловлено патоморфологическими находками и подрастанием опухоли к коже, и соответственно установлением данной стадии после хирургического лечения. В данной группе больных получивших адъювантное лечение, выбор химиотерапевтической схемы, производился с учетом международных рекомендаций (ESMO и ASCO), говорящих о преимущественном использовании антрациклиновых и таксановых схем у первичных больных РМЖ [7]. Распределение больных оказалось следующим: схема CMF=12%; схема FAC=45,2%; таксан-содержащие схемы 36,1%; платиносодержащие режимы получило 6,6% больных (рис. 1).
Рис. 1. Распределение больных по схемам АХТ.
В качестве адъювантного режима проводилась стандартная химиотерапия по схемам FAC, n=239; CMF, n=63; и таксан-содержащие схемы (паклитаксел, n=18 доцетаксел, n=45, доцетаксел + циклофосфамид, n=16, доцетаксел + доксорубицин + циклофосфамид, n=22 доцетаксел + доксорубицин, n= 90), n=191; СarbС (карбоплатин + циклофосфамид n=14, цисплатин, n=21), n=35.
Основными показателями работы онкологического отделения являются данные о безрецидивной выживаемости. В нашей работе было проведена оценка больных, у которых выявлено прогрессирование в ближайшие 3 года после адъювантной химиотерапии в зависимости от стадии заболевания (табл. 2).
Таблица 2. Распределение больных по стадиям, у которых выявлено прогрессирование в ближайшие 3 года после адъювантной химиотерапии
Рис. 2. БРВ больных после проведенной АХТ в зависимости от стадии.
Из табл. 2 и рис. 2 видно, что большинство больных получавших химиотерапевтическое лечение по схеме CMF (47,6%) имели IIIA стадию заболевания и прогрессирование в данной группе наступало чаще, и раньше, нежели у больных с более высокими стадиями, но на других схемах лечения. Лучшего эффекта удалось достичь при применении препаратов антрациклинового и таксанового ряда.
В нашей работе было оценено общее количество больных, у которых выявлено прогрессирование после адъювантной химиотерапии в зависимости от степени гистологической злокачественности G (табл. 3). Степень злокачественности опухоли оценивалась по Ellison-Elston: G1 степень злокачественности - низкая, G2 степень злокачественности промежуточная - умеренная, G3 степень злокачественности - высокая [8]. В зависимости от степени гистологической злокачественности нами произведена оценка времени до прогрессирования в период проведения химиотерапевтического лечения, результаты наглядно продемонстрированы в табл. 3.
Таблица 3. 3-х летняя безрецидивная выживаемость больных получивших АХТ в зависимости от степени гистологической злокачественности
Рис. 3. Показатели 3-х летней безрецидивной выживаемости в исследуемых группах получающих адъювантную ХТ (%).
Как видно из представленных данных, мы смогли получить четкую корелляцию между степенью гистологической злокачественности и 3-х летней безрецидивной выживаемостью, что дает нам основание полагать, что степень гистологической злокачественности является одним из основных критериев указывающим на неблагоприятный прогноз ТНРМЖ.
Хотя факт относительно благоприятной (сравнимой с другими группами) 2-х летней безрецидивной выживаемости у больных имеющих G3, может быть объяснен, так же назначением нами более агрессивных схем лечения в адъювантном режиме, гетерогенностью ТНРМЖ и изменением гистологической дифференцировки опухоли под воздействием неоадъювантной химиотерапии. Необходимо отметить, что к 3-му году наблюдения пациентки с высокой степенью злокачественности имели прогрессию заболевания в 68,8 % случаев.
Показатель 3-х летней общей выживаемости больных ТНРМЖ безотносительно степени гистологической злокачественности составил 32,7 % (табл. 4, рис. 4).
Таблица 4. 3-х летняя общая выживаемость больных ТНРМЖ в зависимости от степени гистологической злокачественности в адъювантном режиме
Рис. 4. 3-х летняя общая выживаемость в зависимости от степени гистологической злокачественности в адъювантном режиме.
Согласно полученным нами данным, 3-х летняя ОВ в группе пациентов имеющих первую степень гистологической злокачественности (G1) была продемонстрирована лучшая выживаемость 79,5%. В группе больных имеющих вторую степень гистологической злокачественности (G2) за 3-х летний период выживаемость составила 64,6% больных, а в группе с третей степенью гистологической злокачественности (G3) 53,7 %.
В нашей работе было оценено общее количество больных, у которых выявлено прогрессирование после адъювантной химиотерапии в зависимости от схемы химиотерапевтического лечения (табл. 5).
Таблица 5. 3-х летняя безрецидивная выживаемость больных получивших АХТ в зависимости от полученной схемы ХТ
Рис. 5. 3-х летняя безрецидивная выживаемость больных в зависимости от полученной схемы ХТ.
Как видно из представленной табл. 5, у пациенток получавших адъювантное лечение по схеме CMF, рецидив заболевания возник в 84,1% случаев. У больных, которым назначались платино-содержащие схемы, рецидив возникал в 68,5%. Наилучшие показатели 3-х летней БРВ были у пациенток получавших химиотерапевтическое лечение таксан-содержащими режимами 61,2% и по схеме FAC 64,1 % соответственно.
Показатели 3-х летней общей выживаемости больных ТНРМЖ в зависимости от полученной схемы химиотерапевтического лечения выглядели следующим образом (табл. 6, рис. 6).
Таблица 6. 3-х летняя общая выживаемость больных ТНРМЖ в зависимости от схемы лечения в адъювантном режиме
Рис. 6. 3-х летняя общая выживаемость в зависимости от схемы лечения.
Как видно из представленных данных, группа пациенток получавших адъювантное лечение по схеме CMF продемонстрировала более низкие показатели ОВ (17,5%), немного лучше выглядела группа с добавлением платино-содержащих схем лечения, для этой группы показатели ОВ составили 42,9%.
Необходимо отметить, что показатели общей выживаемости в группе больных получающих химиотерапевтическое лечение таксан-содержащими схемами достигли лучших результатов и составили 70%. ОВ пациенток получавших химиотерапевтическое лечение по схеме FAC составила 65,7%.
Данные проведенной работы позволяют сделать выводы:
- Средний возраст больных трижды-негативным раком молочной железы в нашем исследовании составил 52 года, что является относительно более молодым возрастом в сравнении с общей эпидемиологией РМЖ. У большей части больных ТНРМЖ наблюдалась IIIА и IIIC стадия заболевания, это связано с выявлением у этих больных метастазов в подключичных лимфатических узлах (подмышечных лимфатических узлах III уровня). Все опухоли преимущественно являлись инфильтрирующим протоковым раком 2-й и 3-й степени гистологической злокачественности.
- Адъювантное химиотерапевтическое лечение пациенток страдающих ТНРМЖ должно быть проведено при любой стадии. На нашем опыте было показано, что назначение химиотерапевтических схем, таких как CMF, FAC, таксан- и платиносодержащих режимов, было эффективным в той или иной степени, наибольшей эффективности удалось достичь у пациентов получающих химиотерапевтическое лечение с добавлением таксанов. Необходимо отметить, что эффективность схемы CMF наблюдалась в течение первого года, далее пациентки, получавшие данную схему, имели наихудшие показатели 3-х летней безрецидивной и общей выживаемости.
- По нашей оценке наихудший прогноз был у больных имеющих 3 степень гистологической злокачественности, а наилучшая эффективность лечения по показателям БРВ, была достигнута у пациенток получающих таксан-содержащие режимы неоадъювантного химиотерапевтического лечения. Таким образом, пациенткам, имеющим высокую степень гистологической злокачественности (G3) целесообразно назначение таксан-содержащих режимов химиотерапии.
- Показатели общей выживаемости больных ТНРМЖ существенно зависели от степени гистологической дифференцировки опухоли. В группе пациентов имеющих первую степень гистологической злокачественности (G1) наблюдалась более чем в два раза лучшая выживаемость (20,5%) по сравнению с группой имеющей третью степень гистологической злокачественности G3 (46,3%).