Актуальность проблемы. Лекарственные поражения печени при лечении туберкулеза встречаются у 15–20% пациентов и чаще всего обусловлены необходимостью применения полихимиотерапии, создающей высокую медикаментозную нагрузку на гепатоциты, осуществляющие метаболизм лекарственных препаратов [1,3].
Цель исследования. Разработать современный комплексный метод мониторинга состояния печени у больных туберкулезом легких, получающих специфическую терапию.
Дизайн исследования: ретроспективное исследование и сравнительное проспективное исследование в параллельных группах. В клиническом исследовании приняли участие 50 пациентов с туберкулезом легких, получающих специфическую терапию по 1 режиму. Ретроспективно была изучена первичная медицинская документация 250 пациентов с туберкулёзом лёгких, получавших лечение в ГКУЗ «Волгоградский областной клинический противотуберкулезный диспансер».
Материалы и методы. Для постановки диагноза гепатита и оценки функционального состояния печени применялся комплекс лабораторных исследований, включающий общий клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические тесты: количественное определение общего билирубина и его прямой фракции, определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфотазы (ЩФ), холестерина, триглицеридов (ТГ), концентрации белка и др. У всех больных методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялись основные маркеры вирусных гепатитов. Учитывалось отсутствие приема алкоголя в анамнезе.
Результаты ретроспективного анализа. В рамках данного исследования был проведен ретроспективный анализ историй болезни 250 больных туберкулезом легких, находившихся на лечении в ГКУЗ «Волгоградский областной клинический противотуберкулезный диспансер» в 2007-2008 г., с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу. Среди них 165 мужчин (66%) и 85 женщин (34%). Возраст больных от 15 до 73 лет (средний 38,9±6,6 лет). Преобладали пациенты с впервые выявленным туберкулезом легких, ранее не получавшие противотуберкулезные препараты – 231 пациент (92,4%).
В зависимости от формы процесса и чувствительности микобактерии туберкулеза (МБТ) к антибактериальным препаратам больные получали лечение по стандартным режимам химиотерапии: 1-й и 3-й режимы – 174 человека (69,6%), 2а режим - 12 человек (4,8%), 2б режим – 52 человека (20,8%), 4-й режим – 12 человек (4,8%).
Функциональные показатели оценивались ежемесячно по данным биохимических анализов крови (АЛТ, АСТ, общий билирубин, тимоловая проба), входящих в стандарт обследования больных туберкулезом легких.
В результате ретроспективного анализа было установлено (рис. 1а,б), что для профилактики цитолиза гепатоцитов необходимо учитывать динамику АСТ и АЛТ, особенно, в первые 2 месяца от начала терапии, независимо от применяемого режима, что согласуется с литературными данными [2,4]. Показатели тимоловой пробы не информативны. Уровень общего билирубина наиболее значимо повышается к пятому месяцу.
Рис. 1а. Динамика показателей АСТ, АЛТ у больных туберкулезом (Tbc), получающих противотуберкулезную терапию.
Рис. 1б. Динамика показателей тимоловой пробы и общего билирубина у больных туберкулезом (Tbc), получающих противотуберкулезную терапию.
Результаты проспективного исследования. В представленном клиническом исследовании приняло участие 50 больных туберкулезом легких (35 мужчин и 15 женщин), получающих специфическую терапию, средний возраст которых составил 39,7 лет. Все больные получали химиотерапию по первому режиму (изониазид – 0,6 г/сут.; рифампицин – 0,45 г/сут.; этамбутол – 1,2 г/сут. и пиразинамид – 1,5 г/сут.) в течение месяца. В группу сравнения здоровых лиц было включено 30 добровольцев (18 мужчин и 12 женщин). Все протоколы исследования проходили экспертизу в этическом комитете.
Перед началом проспективного исследования, нами был проведен корреляционный анализ взаимозависимости биохимических маркеров у здоровых лиц и больных туберкулезом легких до начала химиотерапии.
При анализе корреляционных зависимостей в группе здоровых лиц установлено, что все изученные биохимические показатели кроме АСТ и АЛТ, абсолютно не связаны друг с другом, а данные показатели АСТ и АЛТ имеют умеренную положительную связь (r=0,626). C учетом представленной ниже регрессионной модели из рутинных биохимических тестов, можно с удовлетворительной точностью использовать только показатели АЛТ и АСТ для лабораторного контроля проводимой терапии.
При анализе динамики биохимических показателей до и после химиотерапии по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами, было установлено превышение в 1,2 раза уровней АСТ и ЩФ у больных туберкулезом легких. По окончании курса терапии уровень АСТ и АЛТ снизились, однако, только снижение ЩФ носило достоверный характер (табл. 1).
Таблица 1. Динамика биохимических показателей до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами
При анализе динамики показателей коагулограммы до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами, было установлено незначительное превышение в 1,1 раза уровней протромбинового индекса (ПТИ) и международного нормализованного отношения (МНО) у больных туберкулезом легких. По окончании курса терапии уровень ПТИ и МНО снизились недостоверно. Наиболее достоверным было изменение показателя активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) изменение которого на 17,6 % при низкой вариации (12%) и доверительном интервале (1,9) можно считать наиболее значимым для мониторинга лечения (табл. 2).
Таблица 2. Динамика показателей коагулограммы до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами
На основе расчетов коэффициента вариации выявлено, что наилучшими количественными показателями из всех независимых показателей являются CD4 (39;33 и 33%) и CD16% (38; 36 и 44%), как имеющие меньшую вариативность по всем измерениям в группах «здоровые», «до лечения», «после лечения», по полу и возрастным группам.
Для группы «до лечения» найдены средние значения основных статистических величин (среднее, дисперсия, доверительный интервал) для всех показателей CD4, CD8, CD4/CD8 и CD16%. Рассчитаны процентные изменения показателей CD4 и CD16% по отношению к группе «здоровые» (табл. 3).
Выявлено, что значение CD4 в группе «до лечения» на 12% ниже (табл. 3), чем в группе «здоровые», а значение CD16%, наоборот, увеличено на 18% по сравнению с группой «здоровые».
Для группы «после лечения» установлены средние значения основных статистических величин (среднее, дисперсия, доверительный интервал) для всех показателей CD4, CD8, CD4/CD8 и CD16%. Рассчитаны процентные изменения этих показателей по отношению к группе «здоровые» (табл. 3).
Обнаружено, что значение CD4 в группе «после лечения» стало на 16% ниже, по сравнению с группой «здоровые», а значение CD16%, увеличилось на 18% по сравнению с группой «здоровые».
Таблица 3. Динамика показателей CD лейкоцитов до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами
Рассчитаны процентные изменения показателей CD4 и CD16% в группе «до лечения» для женщин по отношению к группе «здоровые» (табл. 4). Показано, что показатель CD4 на 18% меньше, чем у здоровых лиц, а показатель CD16%, наоборот, выше на 6%.
Таким образом, в группе женщин в результате лечения снижается показатель CD4 и увеличивается показатель CD16%.
Таблица 4. Динамика показателей CD лейкоцитов до и после лечения по режиму 1 в сравнении со здоровыми лицами (n=50 и 30, соответственно) в зависимости от пола
Таким образом, было показано, что у мужчин в результате лечения, так же, как и у женщин, снижается показатель CD4 и увеличивается показатель CD16%. Однако, эти изменения у мужчин были менее выражены.
Для изучения влияния возраста пациента на CD лейкоциты больные Tbc, были разделены на три группы: группа 1 (18-25 лет), группа 2 (26-45 лет), группа 3 (более 45 лет). Были рассчитаны процентные изменения показателей CD4 и CD16% в группе больных «до лечения» для этих возрастных категорий (табл. 5).
Таблица 5. Показатели СD лимфоцитов у больных туберкулезом в зависимости от возраста
В группе 1 (18-25лет) показатель CD4 практически не изменился по отношению к средним значениям здоровых лиц, а показатель CD 16%, наоборот, был выше на 15%. В группе 2 (26-45 лет) показатель CD4 был на 14% ниже, а показатель CD16% выше на 7%, чем у здоровых доноров. В группе 3 (свыше 45лет) показатель CD4 на 2% выше, а показатель CD16%, был выше на 64%, чем у здоровых лиц.
Таким образом, было установлено, что у больных туберкулезом органов дыхания возраст практически не влияет на показатель CD4 лимфоцитов, а наиболее значимо с возрастом увеличивается уровень CD16% (изменение составило +64%, в сравнении с усредненными показателями у здоровых доноров в возрасте от 20 до 35 лет).
Выводы
- Для лабораторного контроля безопасности проводимой химиотерапии туберкулеза легких целесообразно, в условиях реальной клинической практики, проводить исследование уровней АСТ и АЛТ, т.к. другие «рутинные» показатели, например, уровень билирубина, щелочная фосфатаза – малоинформативны.
- Необходимо планирование и проведение превентивных мероприятий, с целью снижения гепатотоксических реакций, с учетом временных сроков появления цитолитического синдрома (2-3 недели).
- С цель оценки мониторинга эффективности химиотерапии целесообразно исследование уровня CD4 и CD16. У мужчин в результате лечения, так же, как и у женщин, снижается показатель CD4 и увеличивается показатель CD16%.
- Установлено, что у больных туберкулезом органов дыхания возраст практически не влияет на показатель CD4 лимфоцитов, а наиболее значимо с возрастом увеличивается уровень CD16% (изменение составило + 64%, в сравнении с усредненными показателями у здоровых доноров в возрасте от 20 до 35 лет).