Вопросы аллергологии привлекают все большее внимание исследователей и практических врачей, так как во всем мире отмечается рост аллергических заболеваний. В последние десятилетия помимо увеличения распространенности аллергозов нарастают сочетанные формы и тяжесть их течения [2]. Атопические дерматиты (АтД) являются одним из самых ранних проявлений атопии и нередко сочетаются с бронхиальной астмой (БА) и аллергическими ринитами (АР), аллергическими конъюктивитами (АК), получившими название «дерматореспираторный синдром» (ДРС) [4,5].
Согласно современным представлениям о патогенезе АтД, главное место в функционировании иммунной системы при данной патологии отводится показателям клеточного звена иммунитета – Т-клеткам с хелперной активностью [1,3], продуцирующим цитокины разнонаправленного действия. Th-лимфоциты I типа в основном синтезируют интерлейкины 2 порядка (IL-2), интерферон-гамма (INF-γ), фактор некроза опухоли (TNF-α) и интерлейкины 13 порядка (IL-13), тогда как Th-лимфоциты II типа – преимущественно интерлейкины 4 порядка (IL-4), интерлейкины 5 порядка (IL-5),интерлейкины 6 порядка (IL-6), интерлейкины 12 порядка (IL-12) [6,7,8]. Именно растворимым медиаторам (цитокинам) придается важнейшее значение в регуляции иммунного ответа при АтД.
Цель работы: изучение показателей цитокинового профиля у больных с ДРС.
Материал и методы исследования. Под наблюдением находились 88 больных (55 женщин и 33 мужчин) в возрасте от 16 до 49 лет, больных АтД, находившихся под наблюдением в стационаре аллергологического отделения Республиканского Научного Специализированного Аллергологического Центра. Диагноз атопического дерматита устанавливался на основании данных анамнеза, клинической картины, кожного аллергологического тестирования, содержания иммуноглобулина Ig Е. Степень тяжести заболевания устанавливалась с учетом индекса SCORAD. Все пациенты предварительно дали письменное согласие на участие в проводимом исследовании. Из исследования исключались больные в возрасте до 16 лет, пожилого и старческого возраста, с острыми инфекционными заболеваниями и обострением хронических заболеваний. Критериями исключения также явились получение больными иммунотропных препаратов, прививок, антибиотиков, цитостатиков, а также отсутствие добровольного информированного согласия. При аллергологическом обследовании у 58 пациентов (65,9%) была выявлена сопутствующая аллергическая патология: БА (13, 14,8% больных), аллергический ринит (АР) (39, 44,3% пациентов), сочетание БА и АР (6, 6,8% больных). У всех пациентов зарегистрирована сенсибилизация к разным группам аллергенов: бытовым, эпидермальным, растительным. При проведении общеклинического обследования у 9 больных установлены сопутствующие заболевания (хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы – 3, патология сердечнососудистой системы – 3, врожденный гипотиреоз – 1, лямблиоз – 2). У 54 (61,4%) пациентов была ограниченно-локализованная, у 31 (35,2%) – генерализованная, у 3 (3,4%) – распространенная форма АтД.
В зависимости от сопутствующей аллергической патологии, все больные были разделены на 4 группы: 1) АтД – 30 больных, 2) АтД+АР – 39 пациентов, 3) АтД+БА – 13 больных и 4) АтД+АР+БА – 6 пациентов. В контрольную группу вошли 10 практически здоровых доноров-добровольцев в возрасте 16-50 лет. В момент обследования они были клинически здоровы, не имели хронических заболеваний, не получали прививки и иммунотропные препараты в течение 1 месяца, не имели отягощенного семейного аллергологического и иммунологического анамнеза, при проведении аллергологического тестирования не выявлено сенсибилизации к бытовым, эпидермальным, пыльцевым и пищевым аллергенам.
Материалом для исследования служила сыворотка крови. Определение цитокинов IL-4, IL-10 и INF-γ проводили с помощью иммуноферментного анализа, используя тест-системы фирмы «Вектор-Бест» (г. Новосибирск). Выбор данных цитокинов связан с тем, что INF-γ является ключевым цитокином для Th1, IL-4 – для Th-лимфоцитов 2 типа. Цифровой материал обработан методом вариационной статистики с помощью пакета программ SPSS.
Результаты и их обсуждение. В 1-й группе тяжелое течение АтД (SCORAD свыше 70 баллов) зарегистрировано у 9 пациентов и у 21 больного - среднетяжелое течение (индекс 40-70 баллов). У 10 пациентов кожные изменения носили распространенный и диффузный характер. Ограниченные варианты поражения кожи выявлены у 20 пациентов. Частота обострения заболевания в среднем составила 2,2±0,5 эпизодов в год. У подавляющего числа больных начальные проявления АтД отмечались на первом году жизни. В 24 случаях отмечена отягощенная наследственность по атопическим заболеваниям. Атопический генез заболевания подтвержден наличием повышенного содержания общего Ig Е в сыворотке крови (267,7±17 МЕ/мл).
Во 2-й группе тяжелое течение АтД (SCORAD свыше 70 баллов) зарегистрировано у 13 пациентов, среднетяжелое (SCORAD 40-70 баллов) у 26 пациентов. В отличие от 1-й группы у больных с сочетанными формами аллергии чаще отмечали диффузное поражение отмечено у 17, ограниченное – у 22 больных. Частота обострений в год составила (2,4±0,4).
В 3-й группе больных с сочетанием АтД и БА частота ограниченной формы кожного процесса возросла, выявляясь у 10 больных, распространенный и диффузный характер выявлен у 3 пациентов. При этом индекс SCORAD колебался в пределах от 44,6 до 78,7 балла, в среднем составляя 54,7±3,62 балла. Средняя степень отмечена у 10, тяжелая – у 3 пациентов, т.е. наличие БА не влияло на клинические проявления и тяжесть течения АтД. Индекс SCORAD был несколько ниже значений группы больных с АтД и, особенно АтД+АР. Показатели функции внешнего дыхания (ФВД) и показатели суточной пикфлоуметрии снижались, наблюдалась обструкция на уровне бронхов мелкого калибра.
Особо следует отметить группу больных с атопическим маршем. В этой группе нами отмечено резкое увеличение процентного содержания больных с генерализованной формой кожного процесса до 83,3%, что в 2,5; 1,91 и 3,61 раза чаще, чем в группах с АтД, АтД+АР и АтД+БА, соответственно. Частота выявления ограниченной формы кожного процесса в данной группе составила 16,7%, что в 3,99; 3,38 и 4,6 раза реже, чем в вышеперечисленных группах, соответственно. В этой группе больных с атопическим маршем мы наблюдали значительное увеличение индекса SCORAD. Его значения колебались от 65,7 до 74,5 балла, составляя в среднем 70,9±1,52 балла. Средняя степень у 33,3%, тяжелая – у 66,7% пациентов. Показатели ФВД были существенно снижены, наблюдались выраженные обструктивные изменения на уровне бронхов крупного и мелкого калибра.
Проведенные исследования показали, что изменение содержания изучаемых цитокинов зависит от тяжести патологического процесса (табл. 1). Так, в группе больных с АтД уровень ИЛ-4 в 2,14 раза выше (Р<0,001) относительно контрольных значений. Однако его уровень варьировал в широких пределах, что, видимо было обусловлено распространенностью кожных проявлений. Анализ уровня ИЛ-4 в сыворотке крови больных с АтД показал, что более высокие значения были характерны для больных с генерализованной формой заболевания, более низкие значения – для пациентов с ограниченной формой кожного процесса.
Таблица 1. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных с дермореспираторным синдромом, M±m
Примечание: * - различия между показателями практически здоровых лиц и больных достоверны, Р<0,05.
При этом содержание ИЛ-10 существенно не отличалось от нормативных величин, тогда как уровень ИФН-γ статистически значимо возрастал относительно нормативных величин в 1,83 раза (Р<0,001). Полученные результаты перекликаются с литературными, в которых показано, что у людей с атопическим фенотипом происходит преобладание Th2-клеток, которые продуцируют ИЛ-4, что в свою очередь вызывает гиперпродукцию IgE, вызывая пролиферацию и активацию эозинофилов [6]. При этом под воздействием аллергенов возрастает ИФН-γ (интерферон 2 типа), обладающий широкими иммунорегуляторными функциями. Он активирует макрофаги, стимулирует фагоцитоз и киллинг нейтрофилов, что обусловлено наличием воспаления и экссудации в зонах поражения.
В группе больных с АтД+АР уровень ИЛ-4 еще больше возрастает, превышая контрольные значения в 2,62 раза (Р<0,001) и имеет тенденцию к превышению значений группы больных с АтД. В отличие от предыдущей группы, у данной группы больных мы наблюдали также увеличение уровня ИЛ-10 в 1,63 (Р<0,01) и 1,56 раза (Р<0,05) относительно нормативных величин и группы больных с кожными проявлениями. Видимо, наличие аллергического фона в виде АР и АК обусловливает повышенную продукцию IgE и редукцию фенотипической экспрессии Th1-клеток, синтезирующих ИФН-γ. Действительно, высокий уровень ИФН-γ в сыворотке крови больных с АтД, при наличии АР и АК снижается в 1,54 раза (Р<0,01) и приближается к нормативным величинам.
Такой же направленности изменения, но в более выраженной форме, мы наблюдали у больных с АтД+БА. Более выраженные изменения мы выявили в группе больных с «атопическим маршем», сочетающимся наличием АтД+АР+БА. У данной группы больных уровень ИЛ-4 и ИЛ-10 в сыворотке крови статистически значимо возрастает в 3,33 и 3,02 раза, а ИФН-γ снижается в 1,57 раза (Р<0,05), относительно нормативных величин. Следует сказать, что у больных с атопическим фенотипом высокий уровень ИЛ-4 и ИЛ-10, наряду с гиперпродукцией IgE, оказывают угнетающее воздействие на Th1-хелперы. При этом отмечается контроль последних за активностью Th2-хелперов, осуществляемых путем реципрокного действия ИФН-γ. Вместе с выработкой тучными клетками и базофилами ИЛ-4 это приводит к персистирующей гиперпродукции IgE, что замыкает круг заболевания [6]. Следовательно, у больных с выраженным «атопическим маршем» отмечается превалирование Th2-клеток, ответственных за дифференцировку В-лимфоцитов в IgE-продуцирующие плазматические клетки, и снижение физиологического ингибирующего действия ИФН-γ на синтез IgE, что приводит к повышенной его продукции, уровень которого оказывает существенное влияние на тяжесть течения атопической патологии.
На основании полученных данных можно сделать следующие выводы:
- У больных с атопическим дерматитом в сыворотке крови возрастает уровень интерлейкина 4 порядка (ИЛ-4) и интерферона-гамма (ИФН-γ), на фоне сохранения нормативных значений содержания интерлейкина 10 порядка (ИЛ-10).
- У больных с атопическим дерматитом в сочетании с аллергическим ринитом (конъюнктивитом), или бронхиальной астмой в сыворотке крови прогрессивно возрастает содержание ИЛ-4 и ИЛ-10 на фоне снижения ИФН-γ до нормативных величин.
- У больных с «атопическим маршем» (АтД+АР+БА) в сыворотке крови резко возрастает содержание ИЛ-4 и ИЛ-10, существенно снижается уровень ИФН-γ, свидетельствуя о нарушении регуляторной функции последнего на продукцию IgE.