Проблема сахарного диабета у беременных и их потомства имеет важное медико-социальное значение во всех странах мира. В последнее время, в связи с выявлением транзиторной гипергликемии у беременных и отрицательного влияния этого состояния на внутриутробный плод, возникло новое понятие: гестационный сахарный диабет (ГД). Порог, при котором непереносимость глюкозы вредно воздействует на беременность и увеличивает риск будущего диабета у матери и ее ребенка недостаточно изучен.
Проведенные эпидемиологические исследования в Москве, Санкт-Петербурге и других городах России позволяют считать, что количество беременных с сахарным диабетом достигает 6-8 млн. [1]. Результаты этих исследований позволяют предполагать, что число беременных с нарушением толерантности к глюкозе в 2 раза больше, чем с явным сахарным диабетом. По мнению [16] частота ГД составляет около 5% в популяции беременных и имеет тенденцию к увеличению. В США ежегодно выявляется от 135000 до 200000 женщин с ГД, не считая пациенток, у которых сахарный диабет 1-го или 2-го типа был диагностирован еще до беременности.
Даже одномоментное выявление положительного результата после проведения глюкозотолерантного теста свидетельствует о вероятности риска рождения крупного плода. Это показало масштабное международное исследование [14], где между нарушением толерантности к глюкозе и осложнениями беременности установлена тесная взаимосвязь, что обуславливало рождение детей с макросомией, высокие показатели перинатальных осложнений, большую частоту кесарева сечения.
В настоящее время для диагностики ГД применяют глюкозотолерантный тест (ГТТ) – определение уровня глюкозы в крови через 2 ч после нагрузки 75,0 г глюкозы. Результаты теста оценивают согласно критериям ВОЗ: уровень глюкозы плазмы венозной крови натощак < 6 ммоль/л и спустя 2 часа после теста < 8 ммоль/л. Способы оптимального контроля уровня сахара крови среди беременных с манифестированным сахарным диабетом (СД) и ГД неравнозначны. Если помповая инсулинотерапия среди беременных с СД 1 типа является лучшим и безопасным способом введения инсулина во время беременности, обеспечивает стабильную компенсацию углеводного обмена и улучшает исходы беременности [2, 3], то в лечении ГД возможно использование сахаропонижающих препаратов среди которых в последнее время выделяется метформин, относящийся к группе бигуанидов.
Метформин применяется при лечении сахарного диабета 2-го типа, особенно у лиц с избыточным весом и ожирением. Помимо этого изучается эффективность препарата и для других заболеваний, при которых выявляется резистентность к инсулину [10-12]. Несколько обзорных и рандомизированных контролируемых исследований показали, что метформин столь же эффективен и безопасен, как и инсулин для лечения гестационного диабета [4-6]. В немасштабных исследованиях, проведённых по типу копии-пары [7], исследователи пришли к мнению, что дети матерей, получавших метформин вместо инсулина, могут быть здоровее в неонатальном периоде. Однако остаются неизученными ряд вопросов относительно безопасности применения метформина для матери и ребёнка в отдалённом периоде [8]. Вместе с тем, остается открытым вопрос, при каком уровне гликемии необходимо проводить коррекцию, нет ли риска рождения детей с низкой массой тела вследствие лечения мягкого нарушения толерантности к углеводам? До сегодняшнего времени не были получены достоверные данные о связи между мягким нарушением толерантности к углеводам и осложнениями во время беременности, однако результаты исследования [15] внесли некоторую ясность относительно определения критериев постановки диагноза ГД. Частота случаев неонатальных осложнений вследствие проведения коррекции гликемии у беременных женщин (с уровнем глюкозы < 7,7 через 2 часа после проведения глюкозотолерантного теста), существенно уменьшилась, хотя данных относительно уменьшения числа кесаревых сечений после коррекции гипергликемии у беременных получено не было.
При отсутствии эффективности диетотерапии и лечебной физкультуры в целях достижения целевых уровней гликемии было проведено исследование для сравнительного изучения эффективности лечения ГД метформином и инсулином. Несмотря на то, что масса тела новорожденных была одинаковой в обеих группах, к сожалению, не были получены данные относительно частоты кесарева сечения в обеих группах. Сроки и эффективность достижения целевых уровней гликемии у пациенток, принимавших метформин, были сравнимы с таковыми у пациенток из группы инсулина. Кроме того, большинство пациенток отдавали предпочтение таблетированной форме метформина, а не инъекциям инсулина [16]. Назначение пероральных сахароснижающих препаратов имеет ряд преимуществ перед инсулинотерапией, в частности, удобство в применении, неинвазивность, экономически более выгодно, меньше риска вызвать гипогликемию. В современной литературе дискутируется вопрос выбора препарата этого ряда. В крупномасштабном исследовании обосновывается преимущество сахаропонижающего препарата глибурид перед метформином, указывая на непроникновение его к плоду. Между группами, принимавшими инсулин и глибурид не было выявлено различий: по частоте развития преэклампсии (6%), по количеству случаев проведения кесарева сечения (23 и 24%), по состоянию детей в неонатальном периоде, по доле детей, родившихся с большой для данного гестационного возраста массой тела (12 и 13% соответственно), по доле детей с макросомией (7 и 4%) и легочными осложнениями (8 и 6%), и по частоте гипогликемических осложнений (9 и 6%), по уровню госпитализаций в отделение интенсивной терапии новорожденных (6 и 7%) и по доле детей, родившихся с врожденными аномалиями (2 и 2%). Однако в группе, получавшей инсулин, отмечено достоверно большее число участниц, у которых при самостоятельном мониторировании уровня глюкозы в крови от 1 до 6% измерений показали гипогликемию (< 2,2 mmol/dl). Вместе с тем, автор не обращает серьёзного внимания на то, что глибурид относится к сульфаниламидам, стимулирующим продукцию эндогенного инсулина, а метформин - это препарат периферического действия и его использование при ГД выглядит более логичным.
Таким образом, необходимость своевременной терапии ГД не вызывает сомнений, а достижение стабильных нормальных (ниже верхней границы нормы) величин глюкозы крови следует считать оптимальным для беременной и внутриутробного плода. Вместе с тем, на наш взгляд общепринятая тактика лечения ГД: от простого к сложному, должна быть выдержана на всех этапах. Во всяком случае, с точки зрения профилактики вероятных отрицательных ближайших и отдаленных последствий лечения, она вряд ли вызовет возражения. Поэтому в модели нашего исследования мы использовали следующий принцип: 1) диетотерапия в течение 2-3 недель, 2) при неэффективности - метформин, 3) при недостаточной эффективности - к лечению метформином добавляется инсулин в адекватной дозе.
Наша гипотеза, обуславливающая такой характер лечения ГД, т.е., необходимости начальной медикаментозной терапии ГД метформином (а не глибуридом или инсулином) основывается на: а) более мягкой, патогенетически более обоснованной коррекции, б) меньшем риске вызвать гипогликемическое состояние, в) меньшем отрицательном влиянии метформина на поджелудочную железу, г) меньшей кратности инъекций инсулина (когда его применение уже неизбежно), т.к. он добавляется к продолжающемуся лечению метформином, д) экономических соображениях. Данная концепция лечения и послужила поводом для изучения ее эффективности.
Материал и методы. Клинический материал набран из общего числа беременных поступавших в госпиталь Аль-Бараха в Объединённых Арабских Эмиратах (ОАЭ) за период 2006-2010 г. Для выявления беременных с ГД в ОАЭ (как в регионе с высокой частотой СД в популяции) всем беременным в сроке 24-28 недель проводится скрининг с сахарной нагрузкой по методу, рекомендованному ВОЗ. В случае если у беременной имеется фактор риска из числа перечисленных ниже, скрининг с сахарной нагрузкой проводили в 16-18 недель. Факторы риска (ВОЗ): отягощенный семейный (мать, отец, родные братья и сестры) анамнез по СД; возраст более 30 лет; ГД в предыдущих беременностях; гипертензия во время настоящей беременности; глюкозурия в анамнезе; индекс массы тела более 30; рождение детей с макросомией или аномалиями развития; мертворождение в анамнезе.
За период 2006-2010 родоразрешилось 13756 женщин: самопроизвольно - 11079, абдоминальным путём (КС) - 2252 (16,4%), при этом в плановом порядке оперировано 1261 (56,0%), путем вакуум-экстракции плода - 357 (2,6%), операцией акушерских щипцов - 68 (0,5%). Из общего числа родивших у 1123 (8,2%) установлен ГД, а 297 (26,4%) из них потребовали назначения сахаропонижающей терапии (метформин, инсулин) во время беременности и родов. У остальных 826 (73,6%) для нормализации сахара крови достаточной явилось диетотерапия.
Материалом для исследования явились 245 из 297 пациенток с ГД, принимавших метформин и инсулин, которые были разделены на 2 группы в зависимости от характера основного вида лечения: 1 группа включала 138 беременных, среди которых для нормализации уровня сахара крови использовали инсулинотерапию; 2 группа - 107 беременных которые с этой же целью получали метформин. Остальные 52 женщины из 279 были исключены из исследования из-за погрешностей в приеме препаратов.
Возраст всех пациенток обеих групп был старше 30 лет: в 1 группе - 88 (63,8%) женщин, а во 2 - 71 (66,4%). Первородящих в 1 группе было 30 (21,7%), повторнородящих - 92 (66,7%), многорожавших - 16 (11,6%). Во 2 группе, соответственно: 21 (19,6%), 68 (63,6%), 18 (16,8%).
У 82 (59,4%) женщин 1 группы ИМТ превышал 30,0 кг/см2, во 2 - у 65 (60,7%). У 71 (51,4%) женщин 1 группы родители страдали СД первого типа, во 2 - у 50 (46,7%).
В предыдущих беременностях ГД наблюдался у 45 (32,6%) женщин 1 группы и 32 (29,9%) из 2-й. Предыдущая беременность завершилась кесаревым сечением (КС) у 23 (16,7%) женщин 1 группы и у 19 (17,8%) из 2, при этом рубец на матке (при предыдущей беременности) фигурировал в числе показаний к КС у 10 (7,2%) женщин в 1 группе и 6 (5,6%) - во 2. У большинства пациенток в обеих группах сроки стабилизации уровня сахара крови после назначения инсулина и метформина существенно не различались и происходило это на 1-2 неделе от начала лечения. Однако, среди пациенток 2 группы, как правило, в течение первой недели лечения становилось очевидным: требуется ли дополнительное назначение инсулина (максимальная доза метформина не могла превышать 2500,0 мг). В данной группе у 15 (14,0%) женщин сахар крови не стабилизировался на целевых значениях и им дополнительно был назначен инсулин в адекватных дозах.
Наблюдения и обследование проводилось в течение беременности, родов и послеродового периода, а так же прослежены, отдаленные результаты обследования пациенток с ГД.
Рутинные клинико-лабораторные методы исследования. Функция почек исследовалась с помощью: проба Нечипоренко, проба Реберга, проба Зимницкого, суточная протеинурия, результаты посевов мочи на микрофлору. С помощью печеночных проб оценивалась функция печени. Система гемостаза изучалась путем определения тромбоцитов, протромбинового индекса, времени свертывания крови.
Определение индекса массы тела. Индекс массы тела (ИМТ) рассчитывался по формуле:
М/Р2 , где М - масса тела в кг., Р - рост в метрах.
До 25 значение индекса оценивается, как нормальное, до 30 - наличие излишнего веса, более 30 - ожирение.
Диагностика ГД и коррекция уровня сахара крови. Первым шагом в диагностике ГД являлось проведение безвыборочного (поголовного) скрининга (по рекомендациям ВОЗ) среди всех беременных в сроке беременности 16-18 и 24-28 недель беременности. Скрининг для определения уровня глюкозы крови после сахарной нагрузки заключался в определении показателя натощак и через 2 часа после сахарной нагрузки: 75,0 г. сахара внутрь. Если сахар крови определяемый натощак превышал 108,0 мг/дл или 6 ммоль/л., а через 2 часа после сахарной нагрузки был более 144,0 мг/дл (8 ммоль/л), диагноз ГД считался установленным. По сравнению с традиционной методикой, это позволяло сократить период выявления и раннее начало наблюдения и лечения пациенток с ГД. Для раннего выявления ГД у беременных с наличием фактора риска на ГД, тест проводился первоначально в 16-18 недель, при отрицательном результате он проводился в сроке беременности 24-28 недель. Если у беременных выявлялся ГД в 16-18 недель беременности, то соответствующее лечение пациенток начиналось с момента положительного теста.
Второй шаг при установлении ГД: пациенткам рекомендовалось самостоятельное измерение сахара крови в домашних условиях портативными глюкометрами (One touch, Accu-check). Беременным давалась карта для определения сахара крови в течение дня, которая выглядела в виде табл. 1.
Таблица 1. Карта самостоятельного контроля сахара крови (указаны нормативные показатели)
Натощак сахар крови не должен был превышать 95 мг/дл (5,2 ммоль/л), а через 1 час после приема пищи (завтрак, обед, ужин) - <140 мг/дл (7,7 ммоль/л). Уровень сахара натощак при лечении ГД нами несколько занижен до 5,2 ммоль/л, по сравнению с верхнем порогом нормы (6,0 ммоль/л). Это сделано для того, чтобы более надежно избежать влияния погрешностей измерения и нежелательных последствий гипергликемии на плод.
Одновременно с этим пациентке давалось направление к диетологу и назначалась диабетическая диета, которая включала овощи и фрукты, злаки, постное мясо, не жирные молочные продукты, не жирные разновидности рыб, злаковые каши, бобы и т.д. Энергетическая ценность продуктов рассчитывалась 25-30 ккал/кг, то есть 1500-2000 ккал в день. Если в течение 1-2 недель наблюдения за ежедневными показателями измерений сахара крови обнаруживались повышенные результаты, хотя бы в одном из измерений, пациенткам назначался инсулин или метформин. Пациентки, не соблюдавшие назначенную диету, допускавшие погрешности в приеме препаратов в исследование не входили (см. выше). Назначение инсулина или метформина осуществляли методом случайной выборки.
Лечение ГД метформином. Лечение начиналось с дачи 500,0 мг препарата в конце еды - там где выявлялось наибольшее содержание сахара крови (завтрак, обед, ужин). Это связано с возможным побочным действием препарата на желудок и необходимостью адаптации пациентки к нему. В случае положительного результата (нормализации показателя сахара) после приема 500,0 мг метформина, такую же дозу препарата назначали в конце следующего приема пищи, после которого определялось содержание сахара крови. И так - во всех порциях приема пищи. Максимальная суточная доза метформина - 2500,0 мг.
Если в указанном режиме приема метформина, хотя бы в одной пробе из трех выявлялся повышенный показатель сахара крови - дополнительно назначался инсулин из расчета: 1 ЕД инсулина на 0,56 ммоль/л сахара или 0,2 - 1,0 ЕД инсулина на 1,0 кг веса женщины. Метформин из схемы терапии не исключался. Повышение уровня сахара утром натощак требовало назначения инсулина пролонгированного действия в вечернее время после приема пищи.
Лечение ГД инсулином. Во 2-й группе беременных использовалась терапия инсулином, без назначения метформина, по выше описанной схеме и подбору дозы препарата.
При положительном контроле сахара крови беременность пролонгировалась до 40 недель. При отсутствии самопроизвольного развития родовой деятельности в этот срок, приступали к стимуляции родовой деятельности: окситоцином при удовлетворительной зрелости шейки матки и простогландинами при незрелой шейке матки (Простин - 3,0 мг) в задний свод влагалища каждые 6-8 часов до 3-х раз.
Контроль сахара в родах и во время КС проводился каждый час среди женщин 1-й группы и каждые 2 часа - во 2-й. При рождении у новорожденных определяли уровень сахара в крови и в зависимости от полученных результатов тестирование проводили 2-4 раза в сутки. Нормальные значения сахара в течение 1 суток не требовали дальнейшего обследования.
Результаты исследования. В 1 группе ГД установлен: в 16-19 недель беременности - у 7 (5,1%) из 138, в 20-23 недели - у 10 (7,2%), 24-28 недель - у 75 (54,3%), 28-34 недели - у 46 (33,3%). Во 2-й группе: в 16-19 недель - у 4 (3,7%) из 107, в 20-23 недели - у 7 (6,5%), 24-28 недель - у 58 (54,2%), 28-34 недели - у 38 (35,5%). Из числа беременных (826) использовавших только диетотерапию, ГД до 24 недель беременности [4] установлен у 35 (4,2%), среди остальных 791 (95,8%) - после 24 недель. У 15 (14,0%) женщин 2 группы, дополнительно получавших инсулин, ГД установлен в ранних сроках беременности (21-24 недели) - у 5 из 15, а в поздних (после 24 недель) - у 10.
Среди женщин 1-й группы эпизоды гипогликемии во время беременности установлены у 5 (3,6%), во 2-й группе не отмечались.
Преждевременные роды в сроках 31-36 недель произошли у 3 (2,2%) женщин 1-й и 2 (1,9%) из 2-й группы. Среди беременных 1 группы у 16 (11,6%) потребовалось родовозбуждение в сроках 37-39 недель: у 7 (5,1%) из-за преэклампсии, у 5 (3,6%) из-за дородового излития вод, у 2 (1,4%) из-за задержки внутриутробного развития плода, у 2 (1,4%) из-за неудовлетворительного контроля сахара крови. Во 2 группе причинами родовозбуждения в эти сроки были: преэклампсия - у 5 (4,7%), прогрессирующее маловодие - у 3 (2,8%), дородовое излитие вод - у 4 (3,7%).
Беременность завершилась операцией КС у 34 (24,6%) женщин 1-й группы, из них у 12 (8,7%) в плановом порядке. Ведущим показанием у 12 оперированных в плановом порядке был рубец на матке (у 11 из 12 - два рубца). В экстренном порядке оперировано 22 (15,9%), а показаниями были: слабость родовой деятельности - у 4, дистоция: несоответствие головки плода размерам таза матери - у 4, внутриутробная гипоксия плода у 5, преждевременное излитие вод + рубец на матке - у 3, задержка внутриутробного развития + рубец на матке - у 4, внутриутробная гипоксия плода + маловодие - у 2. Во второй группе КС проведено у 28 (26,2%) женщин (р > 0,05): 9 (8,4%) в плановом и 19 (17,8%) в экстренном. Ведущим показанием к плановому КС был рубец на матке (у 5 из 9 – 2 рубца). Показаниями к экстренному КС были: рубец на матке + преждевременное излитие вод – у 2 из 19, дистоция: несоответствие головки плода размерам таза матери – у 4, рубец на матке + внутриутробная гипоксия плода – у 4, задержка внутриутробного развития плода – у 3, слабость родовой деятельности + внутриутробная гипоксия плода - у 4, преэклампсия – у 2. Из числа 15 женщин 2 группы, потребовавших дополнительного назначения инсулина, операцией КС родоразрешены 4(26,7%), все по экстренным показаниям, включая 2 случая дистоции. Влагалищные операции с целью родоразрешения среди женщин 1 и 2 групп не использовались.
Новорожденных с малым весом (<2700,0 г) в 1 группе было 11 (8,0%), во 2–7 (6,5%) (p>0,05). Новорожденных с массой тела 4000,0 г и более в 1 группе было 16 (11,6%), а во 2–12 (11,2%) (p>0,05). Затрудненное выведение плечиков во втором периоде родов отмечено у 6 (4,3%) новорожденных в 1 группе и 4 (3,7%) во 2 (p>0,05). Множественные аномалии развития у 1 (0,7%) новорожденного, который умер через 3 дня после рождения, отмечены только в 1 группе, во 2 – не было. Кроме указанного случая других эпизодов перинатальной смертности в обеих группах не отмечено. Гипогликемия у 2 (1,4%) новорожденных отмечалась только в 1 группе, во 2 – не было. С низкой оценкой по Апгар (4-5 баллов) в 1 и 2 группе родилось по 2 ребенка, соответственно: 1,4% и 1,9% (p>0,05). Желтуха новорожденных отмечалась у 12 (8,7%) в 1 группе и у 9 (8,4%) во 2 (p>0,05). Помимо маловесных детей, в 1 группе состояние 3 (2,2%) новорожденных потребовало перевода в отделение интенсивной терапии из-за респираторного дистресс-синдрома новорожденных, а во 2 – этого потребовали 2 (1,9%) (p>0,05) детей (1 с затрудненным выведением плечиков и 1 с низкой оценкой по Апгар).
При контроле уровня сахара крови у рожениц во время родов и КС установлено: у 9 (6,5%) женщин 1 группы показатель колебался в пределах 120,0-140,0 мг/дл (6,7 - 7,8 ммоль/л), у остальных он был в пределах 90,0 -100,0 мг/дл (5,0 – 5,6 ммоль/л). Во 2 группе в диапазоне колебания уровня сахара крови 120,0-140,0 мг/дл (6,7 - 7,8 ммоль/л) было 6 (5,6%) (p>0,05) женщин, а у остальных в пределах 90,0 -100,0 мг/дл (5,0 – 5,6 ммоль/л). Через сутки после родов уровень сахара крови натощак < 100,0 мг/дл (5,6 ммоль/л) отмечен у 117 (84,8%) родильниц 1 группы и 93 (86,9%) из 2 (p>0,05). У остальных (в обеих группах) этот показатель не превышал 126,0 мг/дл (7,0 ммоль/л).
В отдаленные сроки (6 и 12 нед.) после родов только у 2 (1,4%) женщин 1 группы натощак регистрирован уровень сахара выше нормы: 201,0 мг/дл (11,2 ммоль/л). У них установлен СД 2 типа. Во 2 группе в данный период наблюдения завышенных показателей сахара крови натощак не выявлено.
Выводы и заключение. По материалам госпиталя Аль-Бараха (ОАЭ) в 2006-2010 г. частота ГД среди общего числа родивших женщин составила 8,2%. Из общего числа женщин с ГД, 26,4% пациенток нуждались в медикаментозной коррекции уровня сахара крови. Общие акушерские и перинатальные показатели между группами пациенток, принимавших метформин и инсулин, существенно не отличались. Вместе с тем, выявлено заметное увеличение показателей: рождения детей с макросомией, низкой массой тела, а также нуждавшихся в интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде среди женщин, у которых ГД был установлен в ранних сроках беременности (до 24 недель). Аналогичная тенденция отмечается при анализе показателей планового и экстренного кесарева сечения. У 14,0% женщин использовавших метформин (максимальная суточная доза 2500,0мг) для достижения целевых значений показателей сахара крови требовалось дополнительное назначение инсулина. Среди женщин, получавших комбинированную терапию (метформин+инсулин), перинатальные и акушерские показатели примерно соответствовали тем, что отмечались среди женщин с поздним развитием ГД. Таким образом, на перинатальные исходы в большей степени влияет не способ коррекции сахара крови среди пациенток с ГД, а длительность течения ГД. Поэтому предлагаемая [4] классификация ГД, основанная на сроках диагностики ГД, представляется наиболее рациональной в клинической практике.