Введение. В настоящее время нет сомнения в том, что ожирение представляет собой быстрорастущую угрозу для населения в большинстве стран мира, в связи с этим оно рассматривается как одна из основных медико-социальных проблем современности [4,8,11]. Женщины в 2 раза чаще страдают ожирением, а среди женщин репродуктивного возраста частота избыточной массы тела достигает в США 44% [10,14]. С увеличением распространенности ожирения прогрессивно растет частота сопутствующих ему заболеваний, к числу которых относится не только сахарный диабет II типа, ишемическая болезнь, артериальная гипертензия, но также гормонально-зависимые опухоли, заболевания матки и молочных желез. В настоящее время ожирение рассматривается в качестве одной из основных причин нарушений функции репродуктивной системы у женщин, что сопровождается снижением фертильности и патологическим течением беременности и родов [3,6,7,9,13,14]. Избыток жировой ткани приводит к ускорению фолликулогенеза, при длительной стимуляции овуляции без уменьшения массы тела может развиваться синдром истощения яичников и раннее развитие менопаузы. Избыток жировой ткани приводит к снижению циркулирующих в крови эстрогенов, повышению секреции тестостерона, особенно при андроидном типе ожирения [9,10]. Поэтому снижение массы тела может оказать положительное влияние. Перспективным в этом плане являются препараты периферического действия глюкофаж (метформин) и орлистат (ксеникал).
Цель исследования: оценка влияния новых гиполипидемических препаратов глюкофаж (метформин) и орлистат (ксеникал) на некоторые биохимические показатели женщин репродуктивного возраста с ожирением.
Материал и методы исследования. Исследования проведены у 61 женщин с нарушением репродуктивной функции на фоне алиментарного ожирения I-III степени в возрасте от 16 до 37 лет. Диагноз ожирения устанавливали по индексу массы тела (ИМТ) и после консультации эндокринологами. I-я степень ожирения отмечена у 16, II-я – у 38, III-я – у 7 женщин. Нарушение репродуктивной функции гипофизарного генеза отмечено у 33 женщин, яичникового генеза – у 28 пациентов. В зависимости от вида лечения, женщины с ожирением были разделены на 2 группы: 1-я группа (40 пациентов) получали на фоне комплексной терапии препарат глюкофаж в дозе 1000 мг в сутки, 2-я группа (21 женщин) получала также на фоне базисной терапии орлистат в дозе 120 мг в сутки. Лечение проводили в течение 3-6 месяцев. Биохимические исследования проводили при поступлении и после заключительного лечения. Определяли гормональный фон (уровень фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, пролактина, эстрадиола и прогестерона) иммуноферментным методом с использованием реактивов фирмы “HUMAN” производства Германии, липидный спектр сыворотки крови: общий холестерин (ХС), холестерин в липопротеидах низкой (ХС ЛПНП) и высокой (ХС ЛПВП) плотности, коэффициент атерогенности (КА), содержание триглицеридов (ТГ) и липазы на автоматическом биохимическом анализаторе. Цифровой материал обработан методом вариационной статистики.
Результаты и их обсуждение. Проведение исследования показали статистически значимое повышение ИМТ до 30,60±0,36; 32,26±0,72 и 39,50±0,29 кг/м2 у женщин с I, II и III степенью ожирения, при значение данного показателя у женщин контрольной группы 22,9±0,45 кг/м2. При этом, если у женщин с нарушением репродуктивной функции гипофизарного генеза, в основном, наблюдалась II и III степени ожирения, а показатель ИМТ составил 33,16±0,68 кг/м2, то при яичниковом нарушении выявлялась I и II степени ожирения, а показатель ИМТ составил 31,80±0,99 кг/м2. У обследованных нами женщин выявлены сопутствующие экстрагенитальные и генитальные заболевания в виде диффузного токсического зоба (ДТЗ) (у 16 пациенток) легкой и средней степени тяжести, анемии (у 23 женщин) и синдрома поликистоза яичников (СПКЯ) (у 23 пациенток). Если для анемии и ДТЗ были характерны I и II степени ожирения, то при СПКЯ – II и III степени ожирения.
Показатель ИМТ у данной группы пациенток составил соответственно 30,40±0,22; 33,07±0,97 и 33,55±1,89 кг/м2. Полученные нами данные перекликаются с литературными и указывают важную роль ожирения в развитии СПКЯ [13]. По мнению автора, СПКЯ у женщин с ожирением являются одним из проявлений общего патологического процесса. Высокий процент (50%) выявления ожирения у женщин с ДТЗ согласуется с данными Ж. Абылайулы и соавт. (2005) [1]. Известно, что больные ДТЗ часто страдают дефицитом массы тела, однако это наблюдается при тяжелой степени тяжести заболевания, а при легкой и средней степени имеет место увеличение массы тела.
Проведенные исследования показали значительные нарушения липидного обмена у женщин с ожирением, выраженность которых зависела от степени ожирения и ИМТ (рис. 1). Так, уровень общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ статистически значимо возросли, в то время как уровень ХС ЛПВП несколько снизился. В основном, у женщин наблюдался IIб тип гиперлипидемии.
Рис. 1. Показатели липидного обмена у женщин с нарушением репродуктивной функции на фоне ожирения в зависимости от его степени.
Подобная гиперлипидемия в сочетании с понижением уровня ХС ЛПВП является неотъемлемым компонентом метаболического синдрома и приводит к быстрому прогрессированию атеросклеротического процесса [5,12]. Это заключение согласуется с достоверным повышением коэффициента атерогенности у наблюдаемых нами пациенток, что является закономерным отражением обнаруженных гиперлипидемических состояний у женщин с ожирением.
Согласно данным литературы [8,10], одним из механизмов ожирения является активизация панкреатической липазы, что приводит к усилению усвоения экзогенных липидов. Проведенные в этом плане исследования у женщин с ожирением показали увеличение активности липазы достоверно приблизительно в 2 раза, что свидетельствует о высоком усвоении экзогенных липидов.
Анализ гормонального профиля обследованных женщин на 21-23 день цикла показал достоверное повышение уровня ФСГ в сыворотке крови женщин с яичниковым и гипофизарным ожирением до 5,41±0,68 и 6,01±0,59 (Р<0,001) МЕ/л, ЛГ – до 16,73±2,45 (Р<0,001) и 19,17±0,89 МЕ/л (Р<0,001), пролактина – до 23,36±4,59 (Р<0,001) и 22,79±4,09 нг/мл (Р<0,001) при значении этих показателей у практически здоровых женщин того же возраста 4,53±0,42 МЕ/л, 6,41±0,72 МЕ/л и 8,33±0,87 нг/мл, соответственно. В то же время, уровень эстрадиола имел лишь тенденцию к увеличению, тогда как содержание прогестерона резко в 8,58 (Р<0,001) и 10,36 (Р<0,001) раза снижалось.
Полученные нами данные перекликаются с наличием у обследованных женщин нарушений менструального цикла (35,4%), у подавляющего большинства имелись признаки андрогенизации (65,1%), у 37,4% был диагностирован СПКЯ. Большинство обследованных женщин (37,7%) предъявляли жалобы на первичное бесплодие, что согласуется с данными литературы [10,13,14].
В последние годы пересмотрены принципы и приоритеты в лечении больных с ожирением. Терапия должна быть направлена не только на снижение массы тела, но в большей степени на предупреждение развития связанных с ожирением заболеваний, улучшение метаболических показателей, длительное удерживание достигнутых результатов и, что очень важно, на улучшение качества жизни пациента.
Лечение глюкофажем приводило к снижению массы тела в среднем на 10-12%, а при применении орлистата – на 5-8%, особенно у женщин с I и II степенями ожирения. При этом отмечена тенденция к нормализации гормонального фона обследованных: снижение высоких значений ФСГ, ЛГ, особенно пролактина и повышение прогестерона, хотя большинство изучаемых показателей не достигали нормативных значений. При этом выявлены некоторые отличительные особенности действия этих препаратов. Так, глюкофаж более выраженно снижал уровень ФСГ и ЛГ при гипофизарном типе нарушения репродуктивной функции и в меньшей степени влиял на содержание эстрадиола и прогестерона. Орлистат более существенно снижал уровень ЛГ и пролактина, повышал содержание прогестерона в сыворотке крови обследованных женщин. Об эффективности проводимой терапии свидетельствовало наступление беременности у 7 (17,5%) и 2 (9,5%) женщин, получавших глюкофаж и орлистат, соответственно.
Анализ показателей липидного спектра у женщин с ожирением, получавших глюкофаж, показал тенденцию к снижению общего ХС и ХС в ЛПНП, достоверному уменьшению содержания ТГ (табл. 1). Положительным действием препарата было достоверное увеличение уровня ХС в ЛПВП и активности липазы относительно исходных значений. Однако следует отметить, что все изучаемые показатели все еще достоверно отличались от показателей нормы. Такая же динамика была отмечена у женщин, получавших орлистат. Следует отметить, что препарат глюкофаж, по сравнению с орлистатом, оказывал более выраженное действие, как в отношении показателей липидного обмена, так и активности липазы. Глюкофаж более выраженно снижал ее активность, чем орлистат.
Таблица 1. Биохимические показатели сыворотки крови женщин с ожирением в зависимости от фармакотерапии, M±m
Примечания: 1) в числителе представлены значения женщин с нарушением репродуктивной функции на фоне ожирения до лечения, в знаменателе – после лечения; 2) а - различия между показателями контрольной и основной групп достоверны (Р<0,05); б - различия между исходными показателями и после курса лечения достоверны (Р<0,05).
На наш взгляд, сохранение высоких значений липидного обмена, видимо, связано с коротким приемом препарата. Следует отметить, что действие орлистата связано с подавлением панкреатической липазы. Он препятствует гидролизу триглицеридов и способствует уменьшению всасывания жирных кислот в просвете кишечника [2,4,7,11]. Вместе с тем, длительный его прием может вызвать дефицит жирорастворимых витаминов, в том числе и витамина Д, усиливая развитие остеопороза. В отличие от орлистата, глюкофаж относится к препаратам периферического действия, увеличивает активность тирозиназы инсулиновых рецепторов, что способствует повышению чувствительности рецепторов клеточных мембран к инсулину, перемещение транспортеров глюкозы через клеточную мембрану и повышение поглощения их клетками, ускоряет скорость синтеза гликогена и метаболизм глюкозы в клетке. Он снижает уровень ТГ и ЛПНП, умеренно увеличивает содержание ЛПВП в плазме крови, уменьшает постпрандальную гиперлипидемию. На наш взгляд, у женщин с нарушением репродуктивной функции на фоне алиментарного ожирения целесообразным является назначение глюкофажа или орлистата с диетотерапией.
Выводы
На основании полученных данных можно заключить, что у женщин с алиментарным ожирением нарушается гормональный фон, липидный обмен и развивается гиперлипидемия IIб типа с риском развития атеросклероза. Изменения в липидном спектре в большей степени связаны с активизацией панкреатической липазы, повышающей гидролиз триглицеридов и всасывание жирных кислот. Апробированные препараты снижают массу тела, коррегируют нарушенный гормональный фон, что проявляется наступлением беременности у 17,5 и 9,5% женщин, а также нивелируют другие нарушения репродуктивной функции.