Сахарный диабет 2 типа (СД2) – социально-значимое заболевание, распространяющееся со скоростью неинфекционной пандемии. Согласно данным Международной диабетической ассоциации, в 2030 г. СД2 будет страдать каждый десятый европеец [1]. Отличительной чертой современного СД2 является его сочетание с висцеральным ожирением, что нашло отражение в термине «диа-ожирение» [2]. Ожирение является, с одной стороны, фактором риска развития СД2, а с другой – способствует усугублению инсулинорезистентности, вызывающей дальнейшее прогрессирование СД2 и его осложнений. Нормализация показателей углеводного обмена без клинического фокуса на лечение ожирения, если и возможна, то лишь на ограниченный временной период. Например, использование препаратов сульфонилмочевины, досрочно истощающих функциональную активность β-клеток поджелудочной железы, приводит к более раннему назначению инсулинотерапии. В то же время снижение массы тела и уменьшение окружности талии, отражающие процесс уменьшения объема висцерального жира, способствуют улучшению углеводного и липидного обмена без интенсификации схемы сахароснижающей терапии, а в некоторых случаях – и снижению доз используемых препаратов. В настоящее время в терапии СД2 приветствуется комплексный подход – одновременное воздействие на СД2 и ожирение. Необходимо осветить еще один важный клинический аспект, связанный с увеличением доли пожилых в структуре СД2, - предпочтение отдается препаратам, снижающим уровень гипергликемии без развития гипогликемических состояний.
Представляет несомненный интерес исследование эффективности и безопасности использования ингибитора фермента альфа-амилазы фазеоламина (ФА) в комплексной терапии СД2 и ожирения. ФА применяется в виде лиофилизированного стандартизированного водного экстракта белой фасоли Phaseolus vulgaris. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США в 2006 году одобрило использование ФА. В России соответствующий импортозамещающий аналог выпускается на Заводе экологической техники и экопитания «Диод» (г.Москва) под торговым названием Фаза2.
Механизм действия ФА заключается в блокаде фермента альфа-амилазы, предотвращении пищеварительного распада сложных углеводов и смещении всасывания глюкозы в нижние отделы кишечника [3]. Это приводит, с одной стороны, к уменьшению гликемического индекса (гликемической нагрузки) пищи, а с другой – к снижению пика прандиальной гликемии и более плавной траектории гликемии как в восходящем, так и нисходящем направлении. Таким образом, ФА предотвращает быстрое нарастание и снижение гликемии, а также снижает ее максимальную амплитуду.
Использование любого препарата предполагает наряду с эффективностью также и оценку безопасности, подтверждение которой служит основанием для его успешного применения в клинической практике.
Целью данной публикации явилась оценка эффективности и безопасности комбинированной пероральной сахароснижающей терапии с использованием ингибитора альфа-амилазы фазеоламина при сочетании СД2 и ожирения
Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 60 пациентов с СД2, контролируемым применением пероральных сахароснижающих препаратов или монодиетотерапией, обратившихся на прием в Окружное эндокринологическое отделение Северного автономного округа г.Москвы. Возраст данной выборки пациентов составил 43-78 (медиана (Ме) - 56) лет (32 женщины, 28 мужчин), длительность СД2 с момента установления диагноза - 0-38 (Ме – 14) лет.
После проведения рандомизации методом случайных чисел были сформированы две основные группы – группу фазеоламина (ФА) (30 пациентов) и контрольную (30 человек). Клиническая характеристика пациентов обеих групп достоверно не различалась (табл. 1).
Таблица 1. Клиническая характеристика основной группы пациентов, принимающих фазеоламин, и контрольной группы перед началом исследования
Ингибитор альфа-амилазы фазеоламин («Фаза 2», изготавливаемый на Московском заводе экологической техники и экопитания «Диод») имеет СГР № 77.99.23.3.У.1578.1.08 от 28.01.2008государственное свидетельство о регистрации Биологически активная добавка к пище
СГР № 77.99.23.3.У.1578.1.08 от 28.01.20СГР № 77.99.23.3.У.1578.1.08 от 28.01.2008). Прием ФА был назначен перорально перед тремя основными приемами пищи (разовая доза 500 мг).
Изучена динамика углеводного (уровень гликированного гемоглобина HbA1c, ГН, ППГ), липидного (липидный спектр, динамика коэффициентов атерогенности и риска ИБС), антропометрических показателей (ИМТ, массы тела, окружности талии) на фоне приема ФА в составе комбинированной сахароснижающей терапии.
Пациентам, соответствующим критериям включения в исследование, был присвоен персональный идентификационный цифровой код. У каждого из них было получено письменное информированное согласие.
Исследование одобрено Этическим комитетом Российской медицинской академии последипломного образования согласно этическим принципам, отраженным в Хельсинской декларации по вопросам медицинской деятельности.
Программа Statistica 9.0 была использована для проведения статистической обработки результатов исследования. Для оценки достоверности различий использованы методы непараметрической статистики, в том числе - Т-критерий Вилкоксона и U-критерий Манна-Уитни при рассмотрении соответственно связанных и несвязанных групп, а также H-критерий Крускала-Уоллиса - при оценке различий, имеющихся между несколькими группами.
Результаты исследования. В ходе исследования продемонстрировано улучшение основных гликемических и внегликемических параметров на фоне приема ФА, а также его хорошая переносимость и безопасность.
I. Гликемические эффекты фазеоламина
Продемонстрирована положительная динамика углеводного обмена при включении ФА в схему пероральной сахароснижающей терапии. Уровень гликированного гемоглобина снизился с 7,55 до 6,85% (Me, p=0,004). Выявлено, что величина снижения зависит от исходного уровня HbA1c. Максимальное снижение отмечено при его исходной величине 6,8-7,3 ммоль/л (рис. 1). В случае впервые диагностированного СД2 снижение уровня HbA1c также зависело от исходного уровня, при этом прием ФА оказался эффективным при уровне HbA1C менее 8,5 ммоль/л.
Показано, что прием ФА оказывает более выраженное влияние на уровень ППГ в сравнении с ГН: медиана уровня ГН снизилась с 7,8 до 6,9 ммоль/л, ППГ – с 9,2 до 8,1 ммоль/л (рис.2). Снижение этих зависит от их уровня, отмечаемого прежде назначения ФА. При этом максимальное снижение ППГ отмечается при его исходном уровне 7,5-9,0 ммоль/л, а ГН – 6,4-7,6 ммоль/л.
Необходимо остановить особое внимание на динамике показателей вариабельности гликемии (ВГл) при приеме ФА. Ранее нами описана положительная динамика среднесуточной гликемии и стандартного отклонения среднесуточной гликемии SD на фоне приема ФА [4]. В данной статье продемонстрировано, что положительная динамика среднесуточной гликемии определяется положительной динамикой уровня среднечасовой гликемии, медиана смещения которой составила -1,3 ммоль/л на фоне приема ФА. Для оценки этого показателя использован метод Пуанкаре, согласно которому более компактное расположение точек свидетельствует об уменьшении ВГл и достижении терапевтической цели – снижение последствий окислительного стресса у пациентов с СД2 на фоне приема ФА (рис. 3).
Рис. 1. Динамика уровня гликированного гемоглобина HbA1c в зависимости от исходного уровня.
Рис. 2. Динамика уровня ППГ и ГН в зависимости от их исходного уровня.
Рис. 3. Динамика средней почасовой гликемии на фоне приема ФА по данным CGM (метод Пуанкаре).
II. Внегликемические эффекты фазеоламина
Выявлены положительные метаболические эффекты ФА при его включении в комбинированную схему сахароснижающей терапии, не связанные с улучшением углеводного обмена. Установлена положительная динамика массы тела и ИМТ, сопровождаемые уменьшением окружности талии и уменьшением объема депо висцерального жира. Снижение ИМТ предопределялось его исходным значением (рис.4), при этом максимальное снижение отмечено при исходном ИМТ, соответствующем пограничной области между избыточной массой тела и 1 степенью ожирения. Уменьшение ОТ в среднем составило 2,0 см в сравнении с 0,5 см в контрольной группе (Ме, p<0,01). Липидный обмен на фоне приема ФА характеризовался положительной динамикой. Уменьшение ОТ было обусловлено уменьшением объема висцерального жира – с 16 по 15Ед (p<0,01, метод импедансометрии). Выявлено снижение уровня общего холестерина ОХС с 6,7 до 6,2 мкмоль/л (p=0,001), триглицеридов - с 2,2 до 2,1 мкмоль/л (p=0,001) и коэффициента атерогенности с 3,8 до 3,6 (норма менее 4,0; р=0,68).
Рис.4. Динамика массы тела в зависимости от исходного ИМТ.
Показано, что прием ФА сопровождается достоверным снижением уровня систолического артериального давления (со 135 до 132 мм.рт.ст., p=0,001), более выраженным у пациентов с недавно диагностированным СД2, у которых зарегистрировано снижение данного показателя со 141 до 133 мм.рт.ст. (p=0,005).
III. Безопасность фазеоламина
Безопасность и хорошая переносимость нового класса терапевтических средств – залог их успешного использования и комплаенса пациентов с СД2, которым, как правило, предписывается многокомпонентная сахароснижающая, гипотензивная, гиполипидемическая и антиагрегантная терапия.
Прием ФА, согласно полученным нами данным, характеризовался меньшим числом нежелательных побочных явлений в сравнении с приемом ингибиторов альфа-глюкозидазы (табл.2). Важно, что развития тяжелых (требующих постороннего вмешательства) гипогликемий не отмечалось, а легкие гликемии были зарегистрированы в значительно меньшем числе случаев на фоне приема ФА и развивались лишь у пациентов с предшествующей сахароснижающей терапией, включающей препараты сульфонилмочевины. Снижение дозы секретагогов на фоне приема ФА способствовало достижению нормогликемии. Наибольшая частота развития гипогликемий отмечена у пациентов, принимающих более мощные препараты сульфонилмочевины – глибенкламид в сравнении в сравнении с глимепиридом и гликлазидом.
Таблица 2. Частота развития легких и тяжелых гипогликемических состояний на фоне приема ФА и в контрольной группе в зависимости от предшествующей сахароснижающей терапии
Другие аспекты – это снижение частоты развития гастроинтестинальных жалоб, более свойственных классу ингибиторов альфа-глюкозидазы (в сравнении с ФА) и являющихся ведущей причиной отказа от их приема. Важно, что флатуленция при приеме ФА не отмечалась. Прием ФА не сопровождается развитием аллергических реакций у пациентов, не имевших аллергические реакции в анамнезе.
Обсуждение
Фазеоламин, представитель класса ингибиторов альфа-амилазы, блокируя данный интралюминарный фермент и предотвращая всасывание углеводов, у пациентов с СД2 способствует улучшению углеводного обмена наряду со снижением массы тела. Таким образом, точкой приложения ФА являются одновременно два заболевания - СД2 и фоновое висцеральное ожирение.
На фоне приема ФА отмечено снижение уровня гликированного гемоглобина, составившее в среднем 0,7%, что сопоставимо с сахароснижающим действием ингибиторов альфа-глюкозидазы.
Важно, что улучшение углеводного обмена при включении ФА с схему комбинированной сахароснижающей терапии носит U-образный характер. Наименьшая положительная динамика HbA1c, ГН и ППГ отмечена в случае исходной хорошей компенсации СД2 и, наоборот, у пациентов с декомпенсированным течением СД2.
Основной точкой приложения ФА является, прежде всего, снижение уровня ППГ, сопровождаемое более пологим его возрастанием и уменьшением, что также положительно сказывается на показателе вариабельности гликемии. Достижение этих очень важных терапевтических целей является приоритетным, так как предотвращает возникновение процессов окислительного стресса, приводящих к развитию эндотелиальной дисфункции, а также фатальных и нефатальных макрососудистых осложнений СД2.
Важно, что улучшение углеводного обмена не сопровождается развитием тяжелых гипогликемических состояний. ФА свойственен антигипергликемический эффект, проявляющийся в снижении уровня сахара до нормальных значений без развития гипогликемических состояний. Отмеченные легкие гипогликемии были зафиксированы лишь у тех пациентов, в предшествующую схему сахароснижающей терапии которых были включены препараты сульфонилмочевины, действие которых заключается в усилении секреции инсулина. Последующее снижение дозы препаратов сульфонилмочевины или назначение менее мощного секретагога способствовало устранению развития гипогликемических состояний. Это предопределяет успешное использование ФА в группе пожилых пациентов.
Согласно исследованию PANORAMA, проведенному на территории Европы, 37,6% пациентов не достигают уровня HbA1c<7%, при этом 80,3% имеют повышенный уровень артериального давления, а 55,7% - гиперхолестеринемию. Важно, что 45,6% пациентов с СД2 страдают висцеральным ожирением. Поэтому правильный подход к терапии СД2 предполагает наряду с улучшением углеводного обмена также коррекцию сопровождающих СД2 внегликемических метаболических нарушений. Это достигается двумя путями – непосредственным улучшением углеводного обмена, способствующим нормализации других показателей, а также снижением массы тела и тем самым - устранением комплекса нарушений, опосредованных ожирением. С этой точки зрения, включение ФА в комбинированную схему сахароснижающей терапии является обоснованным, так как ФА способствует наряду с непосредственным влиянием на терапевтический контроль СД2 также и лечению ожирения (устранению имеющейся избыточной массы тела). На фоне приема ФА выявлено снижение ИМТ с 33,8 до 32,4 кг/м2 (p=0,047).
Важно, что прием ФА способствует коррекции и других коморбидных СД2 состояний – снижению уровня артериального давления и нормализации показателей липидного спектра.
Важной положительной особенностью ФА является его антигипергликемический эффект, заключающийся в снижении уровня гликемии без развития гипогликемических состояний.
Таким образом, «нишей» для применения ФА является СД2, развившийся на фоне висцерального ожирения или имеющейся избыточной массы тела. Учитывая выявленную U-образную зависимость динамики гликемических и внегликемических показателей от их исходных значений, подчернем, что наиболее эффективное действие ФА отмечено при исходном уровне HbA1c, соответствующем 6,8-7,3%, и ИМТ – 28,0-32,0 кг/м2. Особое внимание заслуживает терапия впервые диагностированного СД2, который часто сопровождается нежеланием пациента принимать пероральные сахароснижающие препараты или выявлением противопоказаний к их назначению. У пациентов с плохо контролируемым СД2 при приеме комбинации сахароснижающих препаратов назначение ФА способствует улучшению терапии СД2, а в случае неудовлетворительного гликемического контроля – служит дополнительной мотивацией к назначению показанной данным пациентам инсулинотерапии. Антигипергликемический эффект ФА предопределяет возможность его использования в группе пожилых пациентов.
Выводы
- Основные точки приложения действия фазеоламина – уменьшение постпрандиальной гликемии и снижение массы тела (устранение ассоциированных с ожирением нарушений углеводного обмена)
- Применение ингибитора альфа-амилазы фазеоламина в составе комбинированной схемы сахароснижающей терапии у не получающих инсулинотерапию пациентов с СД2 способствует улучшению метаболических гликемических и внегликемических параметров
- Выявлена положительная динамика гликемического контроля: уровень гликированного гемоглобина снизился с 7,55 до 6,85%, ГН – с 7,8 до 6,9 ммоль/л, постпрандиальной гликемии – с 9,2 до 8,1 ммоль/л, показателя вариабельности гликемии SD c 8,30 до 7,02 ммоль/л (медианы, все различия носят значимый характер)
- Продемонстрирована положительная динамика изменения внегликемических параметров на фоне приема ФА. ИМТ снизился с 33,8 до 32,4 кг/м2, уровень систолического артериального давления с 135 до 132 мм.рт.ст. Отмечены положительные сдвиги липидного спектра: снижение уровня общего холестерина с 6,7 до 6,2 мкмоль/л, триглицеридов - с 3,3 до 3,2 мкмоль/л (медианы, все различия носят значимый характер)
- В ходе исследования отмечена достаточно хорошая переносимость фазеоламина, превышающая таковую при приеме ингибиторов альфа-глюкозидазы. Выявлено отсутствие развития тяжелых гипогликемий, Легкие гипогликемии отмечались лишь при комбинации с препаратами сульфонилмочевины и устранялись при уменьшении дозы последних. Развитие гастроинтестинальных жалоб носило транзиторный характер и выявлялось в значительно меньшем числе случаев в сравнении с ингибиторами альфа-глюкозидазы
- Группы пациентов, для которых прием ингибитора альфа-амилазы оказался наиболее эффективным: впервые выявленный СД2, нежелание пациента или имеющиеся противопоказания к назначению пероральных сахароснижающих препаратов, плохо контролируемый СД2 при приеме комбинации сахароснижающих препаратов, пожилые пациенты. Наибольшая эффективность отмечена при исходном уровне HbA1c, варьируемом в интервале 6,8-7,3% и ИМТ – 28,0-32,0 кг/м2.