Остеопороз - заболевание скелета, для которого характерны снижение прочности кости и повышение риска переломов. Прочность кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности кости и качество кости (архитектоника, обмен, накопление повреждений, минерализация) [1]. Частота остеопоротических переломов значимо повышается с возрастом, а частота переломов проксимального отдела бедренной кости растёт экспоненциально.
Принято выделять в качестве предикторов остеопороза (ОП) следующие факторы: возраст, предшествующие переломы при минимальной травме, низкая минеральная плотность костей (МПК), наследственность, гипогонадизм, дефицит витамина D и другие.
Возраст относится к одному из основных факторов предвестников остеопороза. Наиболее значительный риск развития ОП наблюдается в возрасте 65 лет и старше [2]. Гипогонадизм является значимым фактором развития ОП, не зависимо от этиологии и не имеет гендорных различий. Такие состояния как ранняя менопауза, хирургическая овариэктомия и друние, характеризуются низким содержанием в плазме половых гормонов. Большинство исследователей отдают предпочтение эстрадиолу, в главенствующей роли по влиянию на МПК. Полагают, что низкая концентрация эстрадиола вызывает десенсетизацию механосенсора кости, что ведет к сниженному восприятию механической нагрузки костью, и как следствие потери МПК. Роль тестостерона у мужчин сводится к ароматизации под действием ароматаз, и образованию эстрадиола как основного регулятора МПК[3]. Дефицит витамина D, а особенно его активной формы 1,25(ОН)-дигидроксихолекальциферола, приводит к значительному снижению абсорбции кальция в кишечнике, увеличению почечных потерь кальция, развивается вторичный гиперпаратиреоз. Надо отметить, что в пожилом возрасте, в силу ряда причин, наблюдается снижение образования витамина D из предшественников в коже под действием ультрафиолетовых лучей. Так же физиологическая особенность пожилых - нарушенная абсорбцией кальция в кишечника. Эти и некоторые другие причины, приводят в пожилом организме к компенсаторному гиперпаратиреозу [3].
Любое нарушение гомеостаза кальция в организме, приводит к потере МПК и развитию остеопороза. Поскольку в зубах и костях содержится 99% всего кальция. Кость является динамической тканью, у взрослых, в ней постоянно протекают процессы ремоделирования. Процесс ремоделирования носит сбалансированный характер. За сутки в кость входит около 500 мг кальция для образования и такое же количество выходит в результате резорбции. При нарушении этого баланса в сторону резорбции кости развивается ОП. Механизмы поддержания баланса на гуморальном уровне сводится к 3-м основным гормонам: паратиреоидный гормон и активная форма витамина D повышают резорбцию, кальцитонин является их антагонистом [3,4]. Роль кальцитонина в этом противодействии минорная, по выражению некоторых исследователей. Хотя одним из эффективных средств лечения ОП, являются препараты кальцитонина [5]. Кальцитонин -полипептидный гормон, синтезируется в парафолликулярных клетках щитовидной железы [4-6]. В тиреоидной хирургии одной из распространённых операций во всём мире является тиреоидэктомия- полное удаление щитовидной железы. После тотальной тиреоидэктомии, кальцитонина, для поддержания равновесия в ремоделировании, не будет. При анализе мирового опыта, проводились исследования по оценке вклада кальцитонина в развитие ОП. Однако большинство исследований проводились на группах женщин в пременопаузальном возрасте, получающих супрессивную терапию тироксином (значительный фактор развития ОП). В результате большинству авторов не удалось оценить вклад низкого уровня кальцитонина в развитие ОП [10, 11]. Есть исследователи, которые всё же доказали роль деффицита кальцитонина в повышении риска ОП [12]. В нашей клинике, придерживаемся точки зрения, что роль кальцитонина человека в физиологических условиях минорная. Но в случае, пациентов пожилого возраста с нарушенными процессами абсорбции кальция в кишечнике, образования витамина D в коже, возрастным гипогонадизмом и многими другими предикторами ОП- роль кальцитонина недооценена и даже преуменьшена.
Цель работы: установить взаимосвязь между операцией на щитовидной железе и развитием остеопороза у пожилых пациентов.
Задачи работы:
- выявить зависимость уровня кальцитонина от объёма оперативного вмешательства,
- подтвердить роль недостаточности кальцитонина как предиктора ОП,
- оценить минеральную плотность костей у пациентов подвергшихся хирургическому лечению различного объёма,
- сравнить полученные результаты с результатами группы контроля.
Материалы и методы. Обследовано n1=30 пациентов пожилого возраста (старше 60 лет). Все пациенты были прооперированны в «Городской клинической больнице № 11», на базе 2 хирургического отделения. В группу контроля n2 =10 входили респонденты, не подвергавшиеся оперативному вмешательству на щитовидной железе (ЩЖ). Кальцитонин исследовался после стимуляции глюконатом кальция в/в из расчета 20 мг/кг веса. Забор крови производился спустя 15 минут. Кальцитонин исследовался методом иммуноферментного анализа (ИФА) (Immulite 2000). Норма 0- 11,5 пг/мл. Определялся уровень паратгормона методом ИФА (Immulite 2000). Норма 8-74 пг/мл. Выполнялась ультразвуковая денситометрия на аппарате Sunlight MiniOmni S, оценивался Т-индекс, рассчитанный аппаратом. Градации Т – индекса [3,0;-1,0] - норма, [-1;-2,5] - остеопения, [-2,5;-5,0] остеопороз. Всем больным измерялся объем ткани ЩЖ с помощью ультразвукового аппарата Aloka 3500. Собирался анамнез, жалобы, объективный статус. Исследовался тиреоидный статус: ТТГ, Т4св., АВ-ТРО.
Анализ. Обсуждение полученных результатов. Средний возраст группы n1 составил 68 лет (63-77 лет). Соотношение женщины: мужчины 9:1. Пациенты группы n1 были прооперированны 5 лет назад, по поводу различной патологии щитовидной железы. Многоузловой зоб (коллоидные узлы в сочетании или без с аденомой щитовидной железы, одиночные или множественные аденомы) - 18. Рак щитовидной железы (папиллярный и фолликулярный) - 6. Диффузный токсический зоб- 6. Все пациенты группы n1 находились в состоянии компенсации послеоперационного гипотиреоза 21 человек, уровень тиреотропного гормона (ТТГ) 0,4-4,0 мкМЕ/мл. Средняя доза заместительной терапии 75 мкг/сут. (25- 125 мкг/сут). Пациенты с раком щитовидной железы так же получали заместительную терапию, поскольку находились в группе низкого онкологического риска и имели тяжелую сопутствующую сердечно-сосудистую патологию. Часть пациентов n1 9 человек находилась в состоянии эутиреоза, (ТТГ) 0,4-4,0 мкМЕ/мл. Группа контроля n2 разделена на 2 подгруппы по 5 респондентов. В первую подгруппу n2А включены респонденты, возраст которых больше 60 лет (средний возраст 67 лет), не имеющих других факторов ОП (кроме возраста) и заболеваний ЩЖ. Вторую подгруппу n2Б составляли респонденты возраст которых был 19 лет, так же не имели очевидных факторов ОП и заболеваний ЩЖ. Оценивалась корреляции между объемом оставленной ткани и уровнем стимулированного кальцитонина. Необходимо сделать ремарку, почему определялся уровень стимулированного кальцитонина. Имеющиеся, в нашем распоряжении, методики определения кальцитонина крови, в коммерческих лаборатория, не обладают достаточной чувствительностью метода для проводимого исследования. В начале исследования, на этапе отработки методики, мы получали отрицательные результаты (кальцитонин не определялся) даже у здоровых людей имеющих нормальный объем ткани щитовидной железы. Используя методику стимуляции глюконатом кальция из расчёта 20 мг на 1 кг веса, кальцитонин определялся спустя 15 минут [7,8]. Такая методика позволила отделить истинные отрицательные результаты от ложно отрицательных. Корреляция оценивалась методом Пирсона, с вычислением коэффициента корреляции, направлением связи и её силы. Для этого вычисляли значения xk2, yk2 и xkyk и заносили их в таблицу 1, где xk- объём ткани по данным ультразвукого исследования (УЗИ); yk - уровень кальцитонина плазмы.
Таблица 1. Корреляционная зависимость уровня кальцитонина плазмы (yk) пг/ мл от объёма ткани щитовидной железы по данным УЗИ (xk) см3
Коэффициент вычислялся по формуле:
где
В результате мы получили прямую сильную корреляционную связь между объёмом оставленной ткани ЩЖ и уровнем кальцитонина, коэффициент Пирсона (Rx,y ) составил 0,7604. Поскольку вычисления сделаны на конечной выборке, коэффициент корреляции может отклонять от своего значения, производилась проверка значимости коэффициента корреляции по формуле:
Уровень значимости, для медикобилогических исследований, достаточен α=0.05, по таблице t-распределения было найдено критическое значение tкр.α=2.048. В нашем исследовании t- критерий составил 6,19608. Абсолютное значение t-критерия не меньше критического t=6.19608, tкр.α=2.048, следовательно экспериментальные данные, с вероятностью 0.95 (1-α), не противоречат гипотезе о зависимости случайных величин объёма ткани щитовидной железы и уровня кальцитонина.
Рис. 1. Диаграмма рассеяния, линия регрессии показана красным цветом. xk- объём ткани по данным УЗИ; yk - уровень кальцитонина плазмы My – средний объём щитовидной железы, Mx- средний уровень кальцитонина плазмы.
Средний уровень кальцитонина был выше в группе пациентов, которым выполнена была резекция щитовидной железы (15) 10,5 пг/мл. В группе тиреоидэктомии уровень кальцитонина, закономерно, не определялся. Промежуточное положение занимали пациенты, которым выполнялась расширенная резекция: субтотальная резекция щитовидной железы (СРЩЖ)-9 или предельно субтотальная (ПСРЩЖ)-3. В этой группе кальцитонин, не смотря на стимуляцию определялся лишь в 2-х случая, после СРЩЖ, средний уровень его составил 2,15 пг/мл. Отрицательные результаты, не смотря на наличие тиреоидной ткани, средний объем в группе расширенных резекций 2.2 см3, можно обосновать тем, что С-клетки ЩЖ, располагаются преимущественно в верхних полюсах [6]. При расширенных операциях, ткань чаще оставляется в области трахеопищеводной борозды, где число С-клеток не велико. В контрольной группе n2 средний уровень кальцитонина 3,13 пг/мл.
Другим аспектом нашей работы было определение паратгормона, как одного из регуляторов МПК, вторичное возрастное повышение которого в силу разных причин, описанных выше, может привести к снижению МПК и развитию ОП. В исследуемой группе n1 средний уровень паратгормона составил 38, 9 пг/мл, при норме до 74 пг/мл. В контрольной группе n2А средний уровень паратгормона 19,3 пг/мл, n2Б 24,4 пг/мл. Средний уровень в n2 21,8 пг/мл, что меньше в сравнении с n1 38,9 пг/мл. Необходимо сделать поправку на то, что паратгормон определялся совместно с кальцитонином, то есть после введения глюконата кальция. Соответственно истинный уровень, не подавленного, паратгормона у пациентов выше, чем в нашем исследовании. Здесь можно говорить, лишь об относительных величинах, что в исследуемой группе паратгормон в 1,78 раз выше, чем в контрольной n2. Если сравнивать однородные по возрасту группы n1 и n2А (68 и 67 лет), то эта разница ещё больше: в 2 раза паратгормон выше у пациентов пожилого возраста, подвергшихся оперативному лечению, чем у пожилых из группы контроля.
В качестве инструментальной диагностики ОП, был выбран метод ультразвуковой денситометрии. С одной зоной контроля: лучевая кость не доминантной руки. Результаты оценивались исходя из Т-критерия остеопороза [9]. В исследуемой группе n1 средний Т-индекс составил -1,94.
В подгруппе резекции щитовидной железы Т-индекс -0,7, что соответствует нормальной МПК. В подгруппе расширенных резекций Т-индекс – 2,0, что соответствует пониженной МПК- остеопении. В подгруппе пациентов после тиреоидэктомии Т-индекс -3,0, что соответствует остеопорозу. Однако стоит отметить, что объём операции в конечном итоге повлиял на дозу заместительной терапии тироксином в исследуемой группе. Длительный прием тироксина приводит к снижению МПК [8]. Возможно на результаты денситометрии повлияла так же доза гормонов щитовидной железы. Средняя принимаемая доза была максимальная в подгруппе тиреоидэктомии 116,6 мкг/сутки, а минимальная в подгруппе резекции щитовидной железы 20 мкг/сутки. В группе контроля n2 Т-индекс – 1,1, в n2А подгруппе -2,0, что соответствует остеопении, в n2Б подгруппе -0,2, что соответствует норме. Если оценивать респондентов одинакового возраста, то Т-индекс исследуемой группы -1,9, а в подгруппе контроля – 2,0.
Таблица 2. Средние (М) показатели костного метаболизма в зависимости от объёма оперативного вмешательства
Из табл. 2 видно, что прослеживается связь между объемом оперативного вмешательства - уровнем кальцитонина и Т-индексом. Чем больше было удалено ткани железы, тем меньше уровень кальцитонина, и тем меньше Т- индекс, свидетельствующий о низкой МПК. При этом уровень паратгормона, обладающий остеорезорбтивным действием, остается выше, чем в группе контроля (р< 0,01).
Таблица 3. Показатели костного метаболизма исследуемой группы n1 в сравнении с контрольными подгруппами n2А и n2Б
Из табл. 3 видно, что после тиреоидэктомии отсутствует кальцитонин, при этом функция околощитовидных желёз остается нормальной( уровень паратиреоидного гормона). Это, по заявлению некоторых авторов [10-13], является неблагоприятным фактором для развития ОП, как подтверждение это видно из Т-индекса, который минимален после тиреоидэктомии. Такой ситуации не наблюдается в группе резекции ЩЖ, когда уровень кальцитонина выше, он компенсирует паратгормон, и как подтверждение Т-индекс находится в переделах нормы.
Выводы
1) Оперативное лечение заболеваний щитовидной железы в пожилом возрасте опосредованно влияет на риск развития остеопороза.
2) Объём оперативного вмешательства воздействует на уровень кальцитонина: чем меньше оставлено ткани щитовидной железы, тем меньше вырабатывается тиреокальцитонина.
3) Кальцитонин является антагонистом паратиреоидного гормона, при дефиците кальцитонина и нормальном уровне паратгормона наблюдается снижение показателя минеральной плотности.
4) Минеральная плотность костной ткани находится во взаимосвязи с, объёмом оперативного вмешательства: чем меньше тиреоидный остаток, тем меньше минеральная плотность.