Актуальность. Многофакторность развития метаболического синдрома (МС) привлекает многих исследователей. Низкая эффективность лечения пациентов с МС и ожирением часто объясняется ролью адипоцитокинов, в частности лептина [2, 9]. Распространенность лептиновых рецепторов, кодируемых геном диабета, в организме достаточно высокая [5, 8]. Близость расположения лептиновых рецепторов (в аркуатном ядре и вентромедиальном гипоталамусе) с центрами голода, насыщения и терморегуляции обеспечивает центральное действие лептина в подавлении аппетита и увеличении энергетических затрат [10]. Причины развития лептинорезистентности в настоящее время продолжают изучаться. Не исключено нарушение переноса лептина белками или растворимыми рецепторами лептина через гематоэнцефалический барьер или дефект гена рецепторов лептина C105T [7]. При ожирении чаще развивается относительная резистентность гипоталамуса к действию лептина. В высоких концентрациях лептин способен сохранять свое действие на периферические ткани, что является селективной лептинорезистентностью. Гиперлептинемия поддерживает инсулинорезистентность путем как активизации передачи сигналов на уровне чувствительных к инсулину тканей через сигнальные субстраты инсулинного рецептора (типа IRS-1 и IRS-2, фосфатидилинозитол-3-киназы, митоген-активированной протеинкиназы), так и подавлением экспрессии мРНК инсулина [5].
Влияние половых гормонов на уровень лептина также различно. Известно, что тестостерон в большей степени, чем эстрогены, снижает секрецию лептина. Поэтому у женщин содержание лептина в сыворотке крови на 40% больше, чем у мужчин [3;8].
На развитие ожирения, как компонента МС, влияет количество потребляемой пищи, при котором наступает определенное насыщение. Этому способствует и грелин, секретирующийся преимущественно клетками желудка. Известно, что концентрация грелина у здоровых людей снижается после приема пищи. Многие авторы отмечают снижение концентрации грелина при ожирении и МС [4]. Считают, что при пониженном уровне грелина скорость опорожнения желудка не уменьшается, и чувство сытости у тучных людей не возникает. Поэтому люди с ожирением едят больше, чем им нужно. Это приводит к перерастяжению полости желудка и увеличению плотности рецепторов к грелину [6].
Цель исследования: изучить гендерные особенности секреции лептина и грелина у молодых пациентов с метаболическим синдромом.
Материал и методы: Проведено клиническое исследование 248 женщин и мужчин в возрасте 18-40 лет в течение трех лет. Диагноз «Метаболический синдром» устанавливался согласно Рекомендациям экспертов ВНОК (2009). Критерии исключения: наличие онкологических заболеваний. Контрольную группу представляли 65 здоровых человек, проживающих в Ханты-Мансийском автономном округе - Югре, из них 31 мужчина и 34 женщины, средний возраст которых составил 30,84±0,90 и 29,65±0,54 года, соответственно. В первую клиническую группу включили 46 женщин с МС, не принимавших лечение (средний возраст - 30,62±0,89 лет). Во вторую группу – 48 женщин с МС, принимавших лечение (средний возраст – 31,23±0,85 лет). В третью группу – 42 мужчины с МС, не принимавших лечение (средний возраст – 36,21±0,46 лет). В четвертую группу - 47 мужчин с МС, принимавших лечение (средний возраст – 35,42±0,38 лет). Определение концентрации гормонов (фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), тестостерон, эстрадиол, инсулин, грелин и лептин) в сыворотке крови проводили иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе “Аrthiteсt” (США) с использованием реактивов фирмы “Abbot” (США). Уровень грелина в сыворотке крови оценивали натощак после 12-ти часового голодания и через 2 часа после пищевой нагрузки в среднем на 400-500 ккал. Референтные значения уровня лептина в сыворотке крови составили, 2,60-6,40 нг/мл, грелина - 0-100 нг/л.
Процедуры статистического анализа выполнялись с помощью статистических пакетов SAS 9.2, STATISTICA 9 и SPSS-19. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05, либо 0,1. В случае превышения достигнутого уровня значимости статистического критерия этой величины, принималась нулевая гипотеза. Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком, выступающим в роли зависимого, результирующего показателя, и подмножеством количественных и качественных признаков, использовалась модель логистической регрессии с пошаговым алгоритмом включения и исключения предикторов.
Результаты и обсуждение:
У женщин и мужчин контрольных групп концентрации лептина, грелина в сыворотке крови были в пределах нормы.
Гиперлептинемия была выявлена у 37 человек клинических групп (20,2%), из них 22 (59,5%) женщины и 15 (40,5%) мужчин. У пациенток I и II клинических групп средние значения лептина превышали в 5,5 раз и в 4,4 раза средние значения у женщин контрольной группы. Средние значения лептина у пациентов III и IV клинических групп превышали сходный показатель у мужчин контрольной группы в 3,7 и 3,9 раз, соответственно. Концентрация лептина в сыворотке крови у пациенток I и II клинических групп в отличие от пациентов III и IV клинических групп превышала на 4,67 нг/мл (14,1%). За время наблюдения количество пациентов с гиперлептинемией стало больше на 0,6%. При этом в I и III клинических группах увеличилось количество пациентов с повышенным уровнем лептина в сыворотке крови на 3,2% и 4,8%, в отличие от пациентов II и IV клинических групп, у которых при соблюдении рекомендаций нормализовались данные показатели у 5,3% женщин и у 8,5% мужчин.
При анализе соотношения лептина и ИМТ было выявлено превышение в 6,5 раз среди пациенток I клинической группы по сравнению с контрольной группой, и на 40% больше, чем у пациенток II клинической группы. У мужчин III и IV клинических групп исходный уровень соотношения лептин/ИМТ превышало на 3,7% уровень данного показателя у пациентов контрольной группы. Показатель лептин/ИМТ у женщин I клинической группы до начала наблюдения был выше, чем у мужчин III клинической группы на 36,4 %, и за время наблюдения данное соотношение увеличилось на 28,1 %. У пациентов II и IV клинических групп среднее значение показателя лептин/ИМТ снизилось на 26,7% и 55,2%, соответственно. При этом у мужчин данный показатель снизился в 2,1 раз быстрее, чем у пациенток II клинической группы на фоне выполнения рекомендаций (рис. 1).
Рис. 1. Динамика показателя соотношения уровня лептина в сыворотке крови и ИМТ среди обследованных.
Годами формировавшиеся пищевые привычки у пациентов подвергались изменениям достаточно трудно. Так как сохранялось большое количество жировых клеток, секретирующих лептин, поэтому не удалось добиться значительного снижения уровня лептина в сыворотке крови у пациентов. Склонность к лептинорезистентности и более высокое содержание лептина в сыворотке крови у женщин, чем у мужчин объясняется меньшим ингибирующим воздействием эстрогенов на лептин, чем тестостерона [1]. Поэтому при снижении веса у мужчин и нормализации уровня тестостерона показатель лептин/ИМТ, характеризующий резистентность к липотоксическому действию лептина, снижался чаще и быстрее, чем у женщин.
Для оценки насыщения был проведен анализ концентрации грелина в сыворотке крови у всех обследованных утром после приема пищи. Средние значения уровня грелина у мужчин и женщин контрольных групп соответствовали референтному интервалу. У пациентов с проявлениями метаболического синдрома средние значения концентрации грелина имели широкий диапазон. У пациентов с МС при избыточным весе, I степени ожирения преобладали низкие значения концентрации грелина, что свидетельствовало о достаточном насыщении принятой пищи.
У пациентов с ожирением II и III степени концентрации грелина в сыворотке крови были выше референтных значений на 16,2% в I клинической группе, на 25,1% во II клинической группе, на 9,21% в III клинической группе, на 22,9% в IV клинической группе (табл.1). За время наблюдения количество пациентов с ожирением II степени в I клинической группе стало больше на 2,2% и концентрация грелина в сыворотке крови превышала референтные значения на 24,4%. Пациентов III клинической группы с ожирением II и III степени увеличилось на 4,8% с превышением уровня грелина на 26,4%. Во II клинической группе 5 пациенток (10,4%) снизили свой вес, и уровень концентрации грелина в сыворотке крови снизилась на 13,5%. У двух мужчин IV клинической группы наблюдалось ожирение II степени, при этом уровень грелина снизился на 23,1%.
Таблица 1. Концентрация грелина в сыворотке крови у обследованных в зависимости от ИМТ (M±m)
Примечание: p<0,001 – в сравнении с контрольными группами.
Выраженные положительные взаимосвязи были обнаружены у мужчин между уровнем эстрадиола и лептина (r=0,82, p<0,001), показателем лептинорезистентности (лептин/ИМТ) и пролактина (r=0,66, p<0,001), грелина и тестостерона (r=0,68, p<0,001) и отрицательные связи между тестостероном и лептином (r=0,79, p<0,001). Для женщин были характерны положительные корреляционные связи между концентрацией ФСГ и лептином (r=0,69, p<0,001), ФСГ и лептинорезистентностью (r=0,79, p<0,001), ТТГ и лептином (r=0,71, p<0,001), лептинорезистентностью (r=0,77, p<0,001), тестостероном и лептином (r=0,67, p<0,001), отрицательные корреляционные взаимосвязи между уровнем эстрадиола и лептина (r=-0,74, p<0,001).
О взаимосвязи с МС свидетельствуют следующие предикторы гормонального спектра, как уровень ФСГ в крови, тестостерона, лептина, грелина и лептинорезистентности. Однако в группах мужчин и женщин было выявлено различие в данных предикторах. Более выраженным участием отличались данные предикторы у женщин. Так значимость таких предикторы, как лептин и лептинорезистентность, превышала у женщин на 20,3% и 11,3%, чем у мужчин. Повышение тестостерона и ФСГ в сыворотке крови было более характерно для пациенток с МС, чем для мужчин.
Таким образом, гиперлептинемия в нашем исследовании характерна была для женщин с ожирением II и III степени, чем для мужчин. Лептинорезистентность при анализе отношения лептина и ИМТ чаще встречалась также у женщин, чем у мужчин на 36,4%. На фоне соблюдения рекомендаций по лечению МС снижение данного соотношения у мужчин наблюдалось в 2,1 раз быстрее, чем у женщин. Для большинства обследованных уровень грелина в сыворотке крови был в пределах нормы. Высокие уровни грелина сохранялись у пациентов с МС, имеющих ожирение II и III степени, что свидетельствовало о неполном насыщении во время приема пищи, что приводит к увеличению количества принимаемой пищи и увеличению массы тела за счет жировой ткани.