Введение
Сегодня существует огромное количество научных исследований, отражающих генетические аномалии нарушения метаболических процессов, которые участвуют в механизме развития избыточной массы тела, сахарного диабета 2 типа (СД2 типа), артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС). Доказана роль повреждения специфических генов, способствующих формированию инсулинорезистентности (ИР), уменьшают компенсирование осложнений, вызванных ИР.
Как известно, состояние ИР нарушает биологическую реакцию тканевых рецепторов на действие инсулина. Такое состояние в комплексе с плюриметаболическим синдромом выявляется в 95%. Это доказывает главную роль явления ИР при МС.
Также в научных исследованиях отражено, что существуют различные наследственные риски возникновения ИР. К ним принадлежат: особенности строения составляющих мышечных волокон, закономерности распределения адипоцитов в подкожно-жировой клетчатке, количественные и качественные характеристики инсулина соотносительно основным компонентам углеводного и липидного обменов.
Ген АВСА1
Возникновение ИБС коррелирует с наличием ассоциации полиморфного маркера С(~565) Т гена АВСА1. В исследованиях доказано, что носительство генотипа 77 этого полиморфного маркера сопряжено с высоким риском развития ишемического повреждения миокарда. В тоже время, когда наблюдается генотип С этого полиморфизма носители менее подвержены развитию ИБС [1]. Для статистической оценки результатов использовался популяционно-статистический метод, который позволяет определить соотношение частоты встречаемости гетерозигот и гомозигот. Также использовались методы вариационной статистики.
В процессе анализа гена АВСА1 обнаружен белок, который кодируется этим аллелем. Он, в свою очередь, представляет собой АТФ-зависимый трансмембранный переносчик калия и участвует в процессах возбудимости и сократимости миокардиоцитов, а также регулирует выделение инсулина в клетках островков Лангерганса поджелудочной железы[2]. Другое его действие связано с участием в процессах элиминации липидных соединений, поэтому, когда имеет место его функциональная недостаточность, нарушается выведение общего холестерина и фосфолипидов. В завершении такого процесса наблюдается образование совокупности липидов с аполипопротеином А-I, что приводит к снижению ЛПВП [3].
В научных трудах, посвященных анализу функции полиморфизма аллеля АВСА1 в развитии заболеваний системы кровообращения, которые проводились практически во всех странах мира, убедительно доказана связь гена с развитием ишемического повреждения миокарда в молодом возрасте [4]. Абсолютное большинство исследуемых имели диагноз - семейная чистая гиперхолестеринемия, связанная с аутосомно- доминантным наследованием. В развитии этого заболевания имеет место мутация в гене рецептора ЛПНП (http://humbio.ru/humbio/lip-dis/0004dbd8.htm, [5]). Также достоверно доказано, что выявляемость К аллеля влияет на возникновение ишемии миокарда до 55 лет [4].
Исследователи из Дании в своем исследовании показали, что у больных с ИБС, имеющих носительство К аллеля, патологические процессы менее выражены, в отличие от лиц с RR генотипом. У пациентов с генотипом К аллеля выявлялась меньшая встречаемость очагового и распространенного атеросклероза кровеносных сосудов, снабжающих кровью ткани сердца. Случаи неблагоприятного исхода также были статистически ниже у носителей K аллеля, чем у гомозигот по R аллелю. При обнаружении КК генотипа показатель триглицеридов был ниже, чем у пациентов с RR аллелем [6].
Аналогичные научные исследования в Германии доказали влияние R219K полиморфизма гена АВСА1 в развитии сердечно-сосудистой патологии, в частности ИБС. Изучение генотипов АВСА1 доказало, что у носителей К аллеля меньше в группе пациентов с ИБС, чем у здоровых лиц, но такое распределение наблюдалось только у больных женского пола. В то же время у мужчин и в объединенной когорте пациентов не выявлено достоверных отличий в распространении встречаемости аллеля К [7]. Не доказано особенностей в показателях аполипопроинов А и В, липидного спектра при обнаружении остальных разновидностей R219K полиморфизма гена АВСА1 [7].
В другом крупном научном исследовании выявлялась зависимость таких полиморфных локусов кодирующей части гена АВСА1, как V825I, I883M, R1587K и выявлением болезней органов кровообращения. Внимание исследователей было обращено на такие патологии как: атеросклероз коронарных артерий, частота сердечно-сосудистых «катастроф», дислипидемия у пациентов с ИБС [6]. Достоверно доказано, что возникновение острого коронарного синдрома у тех пациентов больше, которые являются носителями 825I аллели, чем у гомозигот по V аллелю. В свою очередь у носителей 1587K аллеля наблюдается повышение атерогенных липопротеинов (ЛПНП) относительно генотипа R1587R[6]. По другим аллелям I883M и др. доказанных отличий не было.
Ген HMGCR
Одно из основных значений в развитии ИБС предается гену HMGCR. Он находится на хромосоме 5 q13.3-q14[8], состоит из 20 экзонов, кодирует белок, состоящий из 888 аминокислот и экспрессируется в каждой клетке организма.
Наличие полиморфизма С(—1947) А гена, как доказано во многих генетических исследованиях, связано с развитием ИБС. Также выявлено, что носительство аллеля С и генотипа СС данного полиморфного маркера ассоциируется с меньшим риском возникновения ИБС [9].
Множество исследований по всему миру посвящено выявлению полиморфных генетических маркеров гена HMGCR в развитии ССЗ. В исследовании PRINCE, в котором принимали участие 1536 человек, было обнаружено, что наличие гаплотипа H7 HMGCR коррелирует со снижением эффективности правастатина. Выводы основывались на измерении уровня общего холестерина и ЛПНП [8]. В исследованиях CAP и GoDARTS при использовании однофакторного анализа, U-критерия Манна - Уитни, эти данные нашли подтверждение [10,11]. Было выявлено, что у гетерозиготных носителей H7 есть снижение общего холестерина на 20 %, атерогенных липопротеинов - на 24,4 % меньше в ответ на лечение симвастатином, по сравнению с не носителями данного гаплотипа (P=0,002 и P=0,0009) [11].
Другой гаплотип гена H7 является одним из 10 основных вариантов HMGCR, которые обнаруживаются в европейской популяции, частота его встречаемости - 3,5% случаев. Его определяют по двум однонуклеотидным полиморфизмам SNP (rs17244841 и rs17238540), которые находятся в сильном неравновесии по сцеплению (r2>0,90), так что с практической точки зрения они эквивалентны друг другу.
Ген PPARG
По данным множества генетических работ аллель ассоциируется с неблагополучным течением ИБС после перенесенного острого коронарного синдрома. В результате исследований достоверно доказано наличие полиморфного маркера С(-1654) Т гена PPARG при ССЗ. Наличие генотипов CT и TT сцеплено с повышенным риском развития ишемического поражения миокарда, чем наличие СС аллеля. Для оценки результатов исследования использовался популяционно-генетический метод и корреляционный анализ.
Возможность развития сосудистых «катастроф», частота летальных исходов у пациентов после обострения стабильного течения ишемической болезни связано с носительством генотипов CT и TT полиморфного маркера С(-1654) Т гена PPARG [12].
Многие авторы в своих научных трудах показывают, что существует связь между наличием полиморфизмов Pro12Ala гена PPARG и сопряженными с МС заболеваниями. К ним относятся: ожирение, сердечно-сосудистая патология и СД 2 типа. Но при анализе научной литературы, посвященной этой тематике, обнаруживаются весьма противоречивые заключения. Имеются контрадикторные мнения в отношении ассоциация аллеля Pro и генотипа Pro/Pro гена PPARG, которые связаны с высоким риском обнаружения МС. По одним данным у гомозигот по аллелю Ala имеется сниженный риск развития патологии обмена веществ [13], что подтверждено в генетическом обследовании групп населения во Франции [15]. Тогда как при исследовании русской популяции [14] выявлено, что ассоциация аллелей этого гена характеризуется более высоким риском возникновения МС.
В других работах определяется зависимость генотипа Ala с меньшим уровнем триглицеридов [16], общего холестерина [17], повышением ЛПВП [18, 19], а также со сниженными цифрами артериального давления [20]. Однако, по данным некоторых авторов, аллель Ala коррелировала с высоким уровнем ЛПНП [21], низким уровнем ЛПВП и повышенным нижним артериальным давлением у пациентов с ожирением [22]. В некоторых генетических исследованиях достоверно показано, что аллель Ala ассоциируется со сниженным риском развития инфаркта миокарда [23], но обобщённые выводы 22 исследований, доказывают высокий риск развития ИБС у Ala/Ala гомозигот [24].
Полиморфный маркер C321G гена PARP1, по данным литературы, ассоциирован с развитием ишемии миокарда до 55 лет, потому что фермент поли (ADP (АДФ-рибоза) -полимераза (PARP) принимает участие во множестве биологических процессов в человеческом организме [17].
Ген GNB3
Наличие аллеля T полиморфного маркера C825T гена GNB3 ассоциируется с развитием повышенного артериального давления, утолщением стенок левого желудочка и ожирением, а также увеличением воспалительных маркеров крови, активацией гиперкоагуляции. Для статистической обработки результатов использовался популяционно-генетический метод и корреляционный анализ, с оценкой коэффициент корреляции r-Пирсона. Эти патологические процессы играют роль в разрыве бляшки и развитии инфаркта миокарда, а также являются предикторами склонности к повышенной вазоконстрикции и ишемии миокарда после внутрикоронарной активации адренорецепторов. В ряде работ обнаружена значимая ассоциация полиморфного маркера C825T гена GNB3 с развитием ИБС [24].
Заключение
Из выше описанного можно сделать вывод, о том, что метаболический синдром в каждом конкретном случае имеет персонифицированную генетическую предрасположенность и зависит от ряда факторов. В этот перечень входит снижение физической активности, избыточное потребление высоуглеводистой пищи. Излишне говорить, что все это в сочетании может привести к различного рода заболеваниям. Между тем при развитии синдрома инсулинорезистентности череда последовательности патологических изменений протекает по следующему механизму - для того, чтобы возместить имеющийся недостаток активного инсулина, клетки островков Лангерганса начинают усиленно выделять инсулин. При таком процессе, начинает развиваться компенсационная гиперинсулинемия (ГИ). Это, безусловно, является процессом адаптации и препятствует появлению расстройств углеводного обмена. Способность к компенсационной ГИ обуславливается генетикой.
У лиц, которые не имеют наследственную предрасположенность процесс развития ГИ может быть не значим, но у лиц с отягощенной генетикой проявляются патологические процессы, которые клинически выражены. Существует ген, который ограничивает восприимчивость клеток эндокринной части поджелудочной железы к инсулину, появление ИР приведет к развитию сначала преддиабета, а затем к появлению сахарного диабета 2 типа. При обнаружении сверхэкспрессивного гена, контролирующего натрий-водородный насос на клеточном уровне при ГИ, в клетках наблюдается избыток Na+ и Ca+, что увеличивает восприимчивость их к эффекту катехоламинов и вазопрессорных гормонов. В результате протекания таких процессов формируется эссенциальная артериальная гипертензия. Во многих научных исследованиях доказано, что, именно, идиопатические наследственные факторы участвуют в формировании явления ГИ. Все это в комплексе активизирует соответствующий ген и проявляется в возникновении специфического генотипа, характеризующегося повышением атерогенных липопротеинов.
В заключении можно уверенно говорить о том, что у лиц с наследственно обусловленными нарушениями компенсаторных возможностей развивается дебют патологий, связанных с МС. Такие нарушения, в случае отягощенной наследственности, возникают при практически невыраженной ИР уже в молодом возрасте и почти нормальном индексе массы тела.
Также, при проведении статиновой терапии, если имеет место сниженный лекарственный ответ рекомендуется проводить генетическое тестирование для исключения генной причины. Потому как в таких случаях повышение дозы препаратов ведет лишь к возникновению нежелательных лекарственных реакций.