Сахарный диабет (СД) - острейшая медицинская проблема, приоритетная в системах здравоохранения практически всех стран мира, курируемая Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Данная ситуация связана с широким распространением СД, значительной летальностью и инвалидизацией больных в раннем возрасте.
В западных странах СД встречается у 2-5% населения, в развивающихся у 10-15%. Около 1% населения это пациенты СД 1 типа (инсулинозависимый тип), 3-4% с СД 2 типа (инсулинонезависимый тип) [1]. По России в 2013 г. известно о 325 743 больных СД 1 типа (в том числе 29 000 дети и подростки) [2].
По данным крупных популяционных регистров, распространённость хронической болезни почек (ХБП) составляет не менее 10%, достигая 20% и более у отдельных категорий лиц, обусловливает высокую смертность и значимо ухудшает качество жизни пациентов. В терминальной стадии для лечения ХБП необходимо использование дорогостоящей заместительной почечной терапии - диализ и пересадка почки [3]. В различных работах определены ряд факторов, оказывающих влияние на развитие и прогрессирование ХБП. Пожилой возраст, принадлежность к мужскому полу, изначально малое количество клубочков, генетические факторы, негроидная раса, сахарный диабет, повышение артериального давления, аутоиммунные и воспалительные заболевания различных локализацией, нарушение липидного обмена, ожирение, курение табака являются факторами, оказывающими влияние на развитие ХБП. Дополняя вышеперечисленные, факторами, способствующими прогрессированию ХБП, являются снижение гемоглобина, нарушение обмена кальция и фосфора [4]. Сахарный диабет основная причина появления и развития почечной недостаточности [5].
В последнее время во многих работах уделяется внимание развитию и формированию ХБП у пациентов СД 1 типа, но остаются не достаточно изученными в совокупности факторы риска, модификация которых позволила бы оказать влияние на скорость развития почечной патологии на ранних стадиях.
Цель исследования. Установить наиболее значимые факторы риска развития начальных стадий ХБП (ХБП 1-3 стадии) при СД 1 типа, учитывая их значимость для прогрессирования патологии почек.
Материалы и методы. В исследование включено 103 пациента с СД 1 типа. Стаж диабета 1 год и более, возраст от 18 до 56 лет, из них 45 мужчин в возрасте от 18 до 56 лет и 58 женщин от 18 до 54 лет. Пациенты находились на лечении в эндокринологическом и нефрологическом отделениях Челябинской Областной Клинической Больницы в период с 2008 по 2011 г. СД 1 типа установлен в соответствии с критериями постановки данного заболевания, для подтверждения диагноза и проведения дифференциального диагноза с СД 2 типа проводилось определение С-пептида. Из исследования были исключены пациенты ХБП 4-5 стадии; СД 2 типа и другими эндокринологическими заболеваниями; с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени, легких, туберкулезом, ревматологическими заболеваниями; с заболеваниями почек аутоиммунного характера; женщины с остеопорозом, возникшим в постменопаузу; с наличием онкологического заболевания (в том числе с миеломной болезнью); принимающие глюкокортикоиды и цитостатики в период 5 лет до исследования, а так же препараты витамина D, фосфатбиндеры, препараты кальция на момент исследования; в возрасте старше 60 лет.
В исследовании у пациентов определялись осложнения СД 1 типа - поражение глаз по типу диабетической ангиоретинопатии (ДАРП) и нервной системы - диабетическая полинейропатия. Уточнялся статус курения. Курящими считались лица, выкуривавшие, по крайней мере, одну сигарету (папиросу) в сутки в течение последних 12 месяцев согласно рекомендациям ВОЗ от 2004 г. Проводился контроль артериального давления. Измерение артериального давления проводилось по стандартной методике. Артериальная гипертензия диагностировалась, если систолическое артериальное давление (САД) составляло 140 мм рт. ст., а диастолическое артериальное давление (ДАД) 90 мм рт. ст. у лиц, не принимавших гипотензивные препараты. Учитывался стаж СД 1 типа и артериальной гипертензии. Оценивались некоторые показатели питательного статуса - индекс массы тела (ИМТ), уровень альбумина, окружность плеча (ОП), показатели лимфоцитов в общем анализе крови [6]. Обследование включало определение уровня кальция (общего и ионизированного), общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, липидограммы, глюкозы крови, гликированного гемоглобина, микроальбуминурии и суточной протеинурии, общего анализа крови, общего анализа мочи по стандартным методикам. Всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование почек, изотопная ренограмма или непрямая динамическая реноангиосцинтиграфия с клубочковой фильтрацией, по показаниям обзорная и внутривенная урография. Исследование скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проведено по методу СКD-EPI.
На основании проведенного комплексного исследования пациенты были разделены на две группы. В 1-й группе - 16 пациентов с СД 1 типа, у которых не выявлено ХБП, во 2-й группе 87 пациентов с ХБП 1 -3 стадии. У пациентов с ХБП отмечались различные уровни СКФ и стадии альбуминурии.
Статистический анализ проведен с использованием программ Microsoft Excel 2007 и IBM SPSS Statistics v. 17.0. Использовались методы описательной и сравнительной статистики (критерии Колмогорова-Смирнова,Фишера, Манна-Уитни). Описательная статистика включала медиану (Ме) значения признака, а также минимальные (min) и максимальные (max) значения, описание номинальных и порядковых переменных представлено в виде n (%), т.е. указано число пациентов с наличием данного признака и процент по отношению к числу больных в группах. Проводилось построение ROC-кривых и выполнена серия логистических регрессий. Статистически значимыми считались результаты анализов при значении р<0,05.
Результаты и обсуждение. Сравнительная характеристика больных СД 1 типа с учетом наличия или отсутствия ХБП представлена в табл. 1.
Таблица 1. Сравнительный анализ групп с ХБП и без ХБП
У пациентов СД 1 типа наличие ХБП было сопряжено с увеличением стажа диабета, частоты развития диабетической ангиоретинопатии и полинейропатии, повышением концентрации гликированного гемоглобина, снижением скорости клубочковой фильтрации, уровня ионизированного кальция и более низкими показателями гемоглобина, развитием артериальной гипертензии (высокие уровни как систолического, так и диастолического артериального давления).
В рамках статистического анализа у пациентов с ХБП скорость клубочковой фильтрации больных разделена на 2 категории: до 89 мл/мин,1,73м2, а так же 90 и более мл/мин/1,73м2 . Изучено влияние ряда клинико-лабораторных параметров на риск снижения СКФ 89 и менее мл/мин,1,73м2. Учитывались следующие параметры: пол, возраст (возрастные промежутки - до 29 лет /30-39 лет/ 40 лет или более),стаж диабета и артериальной гипертензии, систолическое АД (до 140/выше 140 мм. рт. ст.), диастолическое АД (до 90/ выше 90 мм. рт. ст. ) статус курения (не курит/курит), уровень холестерина (до 5,2/более 5,2ммоль/л), уровень триглицеридов (до 1,7/ более 1,7 ммоль/л), ИМТ (до 24,99 / 25 кг/м2 и более), уровень лимфоцитов (более 1800х109/менее 1800х109), уровень альбумина (более 35 / 34,99 г/л и менее), охват плеча (у женщин до 25 / более 25 см, у мужчин до 26 / более 26 см), гликированный гемоглобин (до 7% / более 7%), холестерин (до 5,2/ выше 5,2 ммоль/л), эритроциты (до 3,5/ выше 3,5х1012 - женщин, до 4,0 / выше 4,0х1012 у мужчин), гемоглобин (до 110 / выше 110 г/л), кальций общий (до 2,1/ 2,1 и более ммоль/л), кальций ионизированный (до 0,93 / 0,93 и выше ммоль/л), фосфор (до 1,45 / более 1,45 ммоль/л), ЛПОНП (до 0,5 / 0, 5 и более ммоль/л), ЛПВП (до 1,4 / 1,4 и выше ммоль/л), ЛПНП (до 3,4 / 3,5 и более ммоль/литр), общий белок (до 64 г/л/выше 64 г/л). В таблице 2 представлены результаты однофакторных регрессионных анализов по оценке влияния вышеперечисленных факторов на риск снижения СКФ ниже 90 мл/мин/1,73м2.
Таблица 2. Результаты однофакторных логистических регрессий по оценке влияния потенциальных предикторов снижения СКФ ниже 90 мл/мин/1,73 м2
Те факторы, которые рассматривались как количественные переменные в таблице выше, проанализированы на предмет определения порогового значения путем ROC-анализа.
Таблица 3. Результаты ROC-анализа влияния стажа сахарного 1 типа диабета на снижение СКФ (площадь под кривой)
Примечания: тестовая переменная: стаж диабета 1 типа имеет, по крайней мере, одно совпадение в положительной и отрицательной группах реального состояния; здесь и далее статистики могут быть смещенными; a. в непараметрическом случае; b. нулевая гипотеза: истинная площадь = 0.5
Стаж диабета оказывал статистически значимое влияние на снижение СКФ ниже 90 мл/мин/1,73м2. При пороговом значении стажа 10 и более чувствительность составила 70,7%, а специфичность - 56,5%.
Таблица 4. Результаты ROC-анализа влияния стажа артериальной гипертензии на снижение СКФ (площадь под кривой)
Примечания: тестовая переменная: длительность артериальной гипертензии имеет, по крайней мере, одно совпадение в положительной и отрицательной группах реального состояния
Стаж артериальной гипертензии оказывал статистически значимое влияние на риск снижения СКФ (р =0,015). При стаже артериальной гипертензии 3 года или более чувствительность предсказания снижения СКФ составляет 48,8%, специфичность - 80,4%.
Все факторы, продемонстрировавшие статистически значимое влияние на риск снижения СКФ по итогам однофакторных регрессионных анализов или ROC-кривых, проанализированы в многофакторном регрессионным анализе.
Таблица 5. Результаты многофакторной логистической регрессии по оценке влияния потенциальных предикторов снижения СКФ ниже 90 мл/мин/1,73м2
Из многофакторной логистической регрессии следует, что два фактора - уровень ионизированного кальция ниже нормы и холестерина выше нормы - являются независимыми факторами, ассоциированными со снижением СКФ ниже 90 мл/мин,1,73м2.
Линейная регрессия по оценке влияния ряда факторов на СКФ в группе ХБП.
Таблица 6. Результаты линейных регрессий по оценке влияния потенциальных предикторов снижения СКФ
По итогам однофакторных анализов возраст, статус курения, стаж диабета и артериальной гипертензии, систолическое и диастолическое АД оказывают влияние на снижение СКФ. Уровень общего кальция, фосфора, наличие ДАРП ассоциированы с уменьшением СКФ. Отрицательные значения коэффициентов В указывают на обратную зависимость между значениями этих факторов и СКФ.
Выводы
1) У пациентов СД 1 типа развитие ХБП 1-3 стадии и степень ее выраженности определяется длительностью и компенсацией основного заболевания, наличием артериальной гипертензии, как систолической, так и диастолической, снижением уровня ионизированного кальция и более низкими показателями гемоглобина, наличием диабетической ангиоретинопатии и полинейропатии.
2) Возраст старше 40 лет, курение, стаж СД 1 типа более 10 лет и наличие артериальной гипертензии свыше 3-х лет, снижение общего кальция, повышение уровня фосфора оказывают влияние на уменьшение СКФ и прогрессирование ХБП с 1 стадии до 2-3 стадий. Перечисленные факторы зависимы.
3) Наличие ДАРП у пациентов СД 1 типа ассоциировано со снижением СКФ.
4) Гиперхолестеринемия свыше 5,2 ммоль /литр и снижение показателей ионизированного кальция менее 0,93 ммоль/литр оказывают влияние на снижение СКФ. Данные факторы являются независимыми.
У пациентов СД 1 типа помимо исследования функции почек необходимо оценивать длительность заболевания, его компенсацию, уровень артериальной гипертензии, гемоглобина, ионизированного кальция, наличие других специфических осложнений.
У курящих больных с гиперхолестеринемией, старше 40 лет при наличии диабета более 10 лет и артериальной гипертензии в течение 3-х лет при снижении уровня кальция и повышенных показателях фосфора значительно увеличивается риск прогрессирования патологии почек.
На ряд факторов можно оказать влияние, своевременная профилактика и коррекция позволят снизить риски возникновения и развития почечной патологии у данной группы пациентов.