Акромегалия – нейроэндокринное заболевание, которое возникает вследствие избыточной секреции соматотропного гормона и его действия на тканевом уровне через инсулиноподобные ростовые факторы 1 и 2 [1]. Заболевание характеризуется изменением внешности, деформацией костно-суставного аппарата, а так же развитием множественной коморбидной патологии. Истинную распространенность акромегалии установить сложно, существует длительный промежуток времени между появлением первых симптомов и постановкой диагноза, который в среднем составляет 5-10 лет. Течение акромегалии отягощается такими сопутствующими заболеваниями как нарушения углеводного обмена (НГН, НТГ, сахарный диабет); артериальная гипертензия; узловой и многоузловой зоб; полипоз и рак прямой кишки [1,2]. В связи с развитием множественных осложнений акромегалия сопровождается инвалидизацией, снижением продолжительности жизни.
Согласно различным литературным данным патогенез развития заболеваний щитовидной железы при акромегалии связан с повышением почечного клиренса йода и избыточной секрецией соматотропного гормона, который обладает анаболическим эффектом и усиливает клеточную пролиферацию [3]. Имеются данные, что стимулирующий эффект инсулиподобного фактора роста 1 при акромегалии компенсируется сопутствующей гиперсекрецией ИРФ-1-связывающего белка-3. Последний, в свою очередь, обладает антипролиферативным действием, доказанным в in vitro исследованиях, а его уровень в сыворотке крови коррелирует с риском развития онкологических заболеваний [3,4].
По данным зарубежных авторов после проведенного иммуногистохимического исследования ткани щитовидной железы после тиреоидэктомии по поводу рака у пациентов с акромегалией выявлена большая экспрессия ИРФ-I (группа контроля – пациенты с папиллярным раком и нормальным уровнем секреции СТГ и ИРФ-1, соответствующем референсным значениям) [5].
В ряде исследований указано, что увеличение щитовидной железы как диффузное, так и узловое встречается у 35-65% больных акромегалией. Инсулиноподобные ростовые факторы 1 и 2 обладают прямым стимулирующим действием на клетки щитовидной железы. В структуре заболеваний – узловой зоб (одноузловой, многоузловой), диффузный зоб, смешанный зоб, рак щитовидной железы [6]. Отмечено, что распространенность рака щитовидной железы при акромегалии превышает общепопуляционные данные. При этом функциональное состояние тиреоцитов не изменено, и при оценке гормонального тиреоидного спектра отмечается эутиреоз. Однако в ряде случаев встречается гипотиреоидное состояние, обусловленное следующими факторами: массивное узлообразование на фоне аутоиммунного тиреоидита (первичный гипотиреоз), сдавление тиреотрофов растущей опухолью гипофиза (соматотропиномой), которое приводит к снижению продукции тиреотропного гормона (вторичный гипотиреоз). В ряде исследований отмечено, что тиреотоксикоз при акромегалии встречается достаточно редко. Частота первичного тиреотоксикоза при акромегалии составляет 3-7%. Тиреотоксикоз может развиться вследствие гиперпродукции тиреотропного гормона смешанной аденомой гипофиза (тиреосоматотропинома) – вторичный тиреотоксикоз. Установлено, что лечение основного заболевания, достижение целевых показателей СТГ и ИРФ-1 приводит к уменьшению объема железы в 30% случаев. При этом уменьшение объема и структуры узловых образований не происходит [6,7].
Клинически развитие гипотиреоза при акромегалии характеризуется сонливостью, заторможенностью, снижением памяти, парестезиями депрессивными состояниями, болями в мышцах, одышкой, плохой переносимостью физических нагрузок, кардиалгиями, ломкостью и выпадением волос на голове, бровях, бледностью кожных покровов с желтушным оттенком, отечностью лица, отечностью конечностей (редко), огрубением черт лица, увеличением губ и языка, храпом, снижением аппетита, метеоризмом запорами, тошнотой, повышенной кровоточивостью, бесплодием, снижением либидо, нарушением менструального цикла (олигоопсоменорея или аменорея), артралгиями, увеличением массы тела, зябкостью. Все эти симптомы ухудшают течение основного заболевания, увеличивая вероятность развития сердечно-сосудистой недостаточности [8].
В 2015 на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России проведено масштабное исследование по изучению распространенности заболеваний щитовидной железы при акромегалии. Согласно полученным данным по результатам ультразвукового исследования в группе пациентов с акромегалией патологические изменения были выявлены в 88,8% (в том числе папиллярный рак щитовидной железы диагностирован в 11,2% случаев, что превышает общепопуляционный риск в 6,05 раз) [9].
В настоящее время имеется три основных метода лечения акромегалии: хирургический (эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия), медикаментозный, лучевая гамма-терапия и стереотаксическая радиохирургия (кибер-нож).
Создание и мониторинг Регистра позволяет объективно оценить распространенность акромегалии в Рязанской области, выявить факторы риска и особенности коморбидной патологии, отличительные признаки вторичного сахарного диабета, структурные изменения щитовидной железы, а так же оценить эффективность различных методов лечения и разработать оптимальный алгоритм ведения больных акромегалией при сочетанной эндокринной патологии в амбулаторной практике.
Целью настоящего исследования является изучение структурных и функциональных особенностей, выявление распространенности заболеваний щитовидной железы при акромегалии (диффузный, узловой, многоузловой зоб).
Материалы и методы. В Рязанской области на базе эндокринологического отделения ГБУ РО «Областная клиническая больница» (зав. курсом эндокринологии д.м.н., профессор Дубинина И.И.) создан регистр больных акромегалией. В настоящее время в регистре состоит 65 больных.
1 группа – 26 больных акромегалией, которым проведено нейрохирургическое лечение – эндоназальная транссфеноидальная аденомэктомия. Из них 5 (19,2%) мужчин и 21 (80,8%) женщина в возрасте 49,7±2,4 лет. Возраст дебюта заболевания – 42,54±2,7 года. Базальный уровень СТГ – 15,7±1,2 нг/мл, ИРФ-1 – 1215, 4±205,2 нг/мл. 2 группа – 17 больных акромегалией, которым проводится первичная медикаментозная терапия. Из них 3 мужчин (17,6%) и 14 (82,4%) женщин в возрасте 54±4,9 лет. Возраст дебюта заболевания – 49,4±4,7 лет. Базальный уровень СТГ – 16,1±2,4 нг/мл, ИРФ-1 – 1305±211,3 нг/мл. В качестве первичной медикаментозной терапии используются аналоги соматостатина (Октреотид-Депо, Октреотид-Лонг 20-40 мг 1 раз в 28 дней) в виде монотерапии, а так же в сочетании с агонистами рецепторов дофамина. 3 группа – 22 больных акромегалией, которым проведена лучевая терапия. Из них 3 (13,7%) мужчин и 19 (86,3%) женщин в возрасте 57,9±2,4 лет. Возраст дебюта заболевания – 52,7± 3,5 года. Базальный уровень СТГ – 12,5±0.5 нг/мл, ИРФ-1 – 1166,7±110,5 нг/мл. У 16 (72,7%) больных в качестве первичного метода лечения проведена лучевая гамма-терапия, у 6 (27,3%) больных, в связи с отсутствием ремиссии после транссфеноидальной аденомэктомии, - стереотаксическая радиохирургия с применением линейного ускорителя Novalis.
Уровень соматотропного гормона определялся методом иммуноферментного анализа сэндвичевого типа. В наборе использовались два вида высоко специфичных моноклональных антител. Моноклональные антитела, специфичные к гормону роста иммобилизованы на ячейках микропланшета, другие моноклональные антитела, специфичные к другому фрагменту гормона роста, коньюгированы с пероксидазой хрена. Гормон роста из образца или стандартов может связываться одновременно с планшетом и коньюгатом. Промывка удаляет несвязавшиеся коньюгаты. После промывки, добавляется ферментный субстрат. Ферментная реакция останавливается добавлением стоп-раствора. Абсорбция измеряется с помощью микропланшетного анализатора. Интенсивность окрашивания, сформировавшегося в ходе ферментной реакции, прямо пропорциональна концентрации гормона роста в образце. Для построения калибровочной кривой используется набор стандартов. Концентрация гормона роста в исследуемых образцах рассчитана непосредственно из калибровочной кривой.
Инсулиноподобный ростовой фактор 1 определялся методом Mediagnost ELISA E20, который так же основан на «сэндвич» иммуноферментном анализе, с использованием двух типов специфических высоко аффинных антител к этому белку. IGF-I, присутствующий в образце, связывается с первыми антителами, иммобилизованными в лунках микропланшета. Биотинилированные вторые специфические антитела к IGF-I и конъюгат стрептавидинпероксидаза, в свою очередь, связываются с IGF-I, иммобилизованным в лунках микропланшета. На завершающем этапе высокоспецифично катализируемая субстратная реакция приводит к изменению окрашивания жидкости в лунках, интенсивность которого зависит от количества IGF-I в образце (зав. научно-исследовательской лабораторией РязГМУ – Никифоров А.А.).
Активность акромегалии оценивалась по критериям консенсуса 2013. Ремиссия акромегалии – при СТГ ≤ 2,5 нг/мл, ИРФ-1 соответствующий поло-возрастной норме, неполная ремиссия – при нормальном уровне СТГ и повышенном ИРФ-1, отсутствие ремиссии – при СТГ ≥ 2,5 нг/мл и ИРФ-1 превышающем поло-возрастную норму.
Размер и структура щитовидной железы оценивались методом ультразвукового исследования на аппарате высокого класса Esaote MyLab 50. Объем щитовидной железы вычислялся по формуле: V щит.железы = [(ширина пр. доли х длина пр. доли х толщина пр. доли) + (ширина лев. доли х длина лев. доли х толщина лев. доли)] х 0,479; 0,479 - коэффициент поправки на эллипсоидность. Исследование проведено на базе ГБУ РО «Поликлиника №12».
Уровень ТТГ оценен методом хемилюминесцентного иммуноанализа на автоматическом анализаторе. Референсные интервалы ТТГ – 0,4–4 мМЕ/л. При несоответствии уровня тиреотропного гормона референсным значениям, оценивались Т4 (св), Т3(св), АТ-ТПО.
Результаты и обсуждение. Оценка гормонального спектра (СТГ, ИРФ-1) проведена на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории РязГМУ в ноябре 2018 г. Результаты представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Ультразвуковое исследование щитовидной железы проведено у 42 больных акромегалией, так же был оценен уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
По данным проведенного исследования структурные изменения щитовидной железы наблюдаются у 85,7% (36 человек) больных акромегалией, из которых 9 (25%) – больные из группы, которым проведено хирургическое лечение, 15 (41,7%) больных на первичной медикаментозной терапии, 12 (33,3%) – больные, после лучевой терапии (гамма-терапия, стереотаксическая радиохирургия).
Таблица 2. Структура распространенности заболеваний щитовидной железы у больных акромегалий (N – 36)
Согласно данным проведенного УЗИ исследования увеличение щитовидной железы (объем щитовидной железы более 18 мл у женщин, более 25 мл у мужчин) наблюдалось у 36, 9 % больных акромегалией.
При анализе произвольных таблиц сопряженности с использованием критерия хи-квадрат установлено, что связь между факторным и результативным признаками статистически не значима, уровень значимости р>0.05 (значение критерия χ2 составляет 5.878, критическое значение χ2 при уровне значимости p<0.05 составляет 12.592). При этом в общей структуре заболеваний щитовидной железы преобладал многоузловой зоб – 66,67% (N – 24).
Всем пациентам с нарушением структуры щитовидной железы выполнено исследование ТТГ (референсные значения 0,4-4 мкМЕ/мл). 7 (19,4%) больных акромегалией на момент проведения исследования получали заместительную терапию л-тироксином в дозе от 50 до 125 мкг в сутки по поводу ранее установленного гипотиреоза. У 3 больных из данной группы выявлен тиреотоксикоз (ТТГ-0, 09±0,05 мкМЕ/мл). Эутиреоз (ТТГ – 2,48±1,03 мкМЕ/мл) отмечен у 75% (N–27) больных акромегалией с нарушенной структурой щитовидной железы. У 16,7% (N – 6) – манифестный гипотиреоз (ТТГ – 10,8±2,4 мкМЕ/мл). У 4 больных данной группы выявлено повышение АТ-ТПО. Всем пациентам с гипотиреозом назначен л-тироксин (50-75 мкг) с последующей коррекцией дозировки.
Согласно различным литературным данным коморбидная патология (нарушения углеводного обмена, сердечно-сосудистые заболевания, колоректальный рак, узловой и многоузловой зоб) у больных акромегалией встречаюеся чаще, чем в общей популяции. Инсулиноподобные ростовые факторы обеспечивают действие гормона роста, стимулируя тканевую пролиферацию [10,11]. Распространенность узлового зоба в общей популяции составляет около 50%, в регионах йодного дефицита эти значения варьируются от 10 до 40% [11,12]. В ходе проведенного исследования установлено, что нарушение структуры щитовидной железы выявлено у 85,7% больных акромегалией, что превышает общепопуляционные показатели. Оценка уровня ТТГ, Т4св, АТ-ТПО при акромегалии позволяет своевременно скорректировать гормональный тиреоидный статус. Лечение как основного так и коморбидных заболеваний ведет к улучшению качества и увеличению продолжительности жизни больных с акромегалией [10,13,14].
Выводы:
1. Проведенный анализ подтверждает эффективность транссфеноидальной аденомэктомии в лечении акромегалии как метода первой линии.
2. Увеличение размеров и/или нарушение структуры щитовидной железы выявлено у 85,7% больных акромегалией, что превышает общепопуляционные показатели.
3. При оценке гормонального тиреодного спектра у больных акромегалией с нарушенной структурой щитовидной железы преобладал эутиреоз (75% больных).