Введение. Злокачественные новообразования матки считаются наиболее распространенными среди всех опухолей репродуктивных органов у женщин. Вопросы профилактики и лечения опухолевых заболеваний матки, несмотря на достигнутые успехи, являются актуальной сферой исследования в медицинской науке. По статистическим данным в США они занимает первое место среди онкогинекологических заболеваний [11]. В России рак эндометрия занимает второе место среди онкологической патологии женщин, уступая лишь раку молочной железы, и первое место среди опухолей женской половой сферы [6]. Онкологические заболевания репродуктивной системы женщин составляют значительный удельный вес среди причин смертности. Доля женщин, заболевших в репродуктивном и в перименопаузальном возрасте, составляет до 40% от общего числа больных [8]. Это можно связать с ранним появлением у них таких патологических процессов как ановуляция, гиперэстрогенизм, бесплодие, миома, эндометриоз [5]. Их сочетание приводит к развитию нарушений в нейроэндокринной, иммунной (цитокиновой) регуляторных системах и может инициировать опухолевый рост в организме [1]. Важной проблемой, являются гиперплазии и фоновые заболевания мио– и эндометрия матки, что в большинстве случаев сопряжено с репродуктивными нарушениями и высоким риском прогрессии в рак. Частота распространения рака эндометрия в разных возрастных группах указывает на несомненные специфические особенности заболевания и на зависимость его возникновения от комплекса причин эндогенной и экзогенной природы [10, 12]. Вместе с тем отмечено, что эффективность лечения и прогноз злокачественных заболеваний зависит от ранней диагностики, своевременного и адекватного лечения фоновых и предраковых заболеваний женских гениталий.
В последние годы появились новые взгляды на понимание роли цитокиновой регуляции в организме при развитии опухолевых процессов. С одной стороны, это обусловлено тем, что опухолевые клетки могут быть самостоятельным источником продукции цитокинов (TNF-α, TGF-β, PDGF и др.), экспрессировать рецепторы к цитокинам, используя последние для усиления собственного роста. Цитокины представляют собой группу поли- пептидных медиаторов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. Они вовлечены фактически в каждое звено иммунитета, включая дифференцировку предшественников клеток иммунной системы, представление антигена, клеточную активацию и пролиферацию, экспрессию молекул адгезии и острофазового ответа. С другой стороны, есть данные о том, что IL-2, IL-4, IL-10 и др. является активными стимуляторами функций цитотоксических клеток, которые экспрессируют рецепторы к этому лиганду. Действие цитокинов основывается на таких свойствах как усиление активности цитотоксических Т-лимфоцитов, NK- клеток, участие в дифференцировке В-лимфоцитов, что дает основание рассматривать их в качестве участников формирования противоопухолевой защиты с включением механизмов клеточного и гуморального иммунитета [3]. Имеются факты, которые показывают, что нередко взаимодействие между клетками системы иммунитета и опухолевыми клетками приводит к изменению фенотипа первых и усилению злокачественности фенотипа вторых [2]. Установлено, что воспаление и гипоксия нарушают баланс в иммунологических механизмах защиты, изменяют функции клеток системы иммунитета и создают условия для стимуляции роста опухоли, что связано с изменениями функций системы иммунитета [4]. Среди вариантов нарушения регуляторных механизмов выделяют генетические, с отсутствием продукции и секреции цитокинов и их рецепторов, изменение соотношения Th1/Th2 клеток с гиперпродукцией интерлейкинов. Показано, что нарушение регуляции продукции IL-2 и его рецептора (IL-2R) может обеспечивать постоянную аутокринную стимуляцию Т-лимфоцитов, т.е. лимфопролиферативный процесс [9].
Таким образом, нормальное функционирование иммунной системы является основным фактором натуральной защиты от опухолей. Не вызывает сомнения факт, что реализация многих механизмов развития опухолевого роста, активации иммунных механизмов канцерогенеза связывается с влиянием на различные системы организма цитокины, но многочисленные исследования на эту тему часто характеризуются разноречивостью результатов.
Целью исследования явилось изучение уровня мультифункциональных цитокинов в сыворотке крови у пациенток с раком тела матки.
Материал и методы. Для выполнения настоящей работы материалом исследования послужили данные комплексного обследования 290 женщин с раком тела матки (РТМ). Согласно степени дифференцировки опухоли данная группа состояла из 34,5% пациенток с высокодифференцированной, 33,8% - с умеренно дифференцированной и 31,7% - с низкодифференцированной аденокарциномой. Распределение по морфологическим стадиям заболевания показало, что у 67,6% пациенток имеется I стадия заболевания; у 20,6% - II, у 7,4% – III и у 4,4% – IV. Средний возраст пациенток составил 63,3±5,2 лет.
В контрольную группу были включены 45 женщин, находящихся в таком же возрасте, что и пациентки клинических групп, но не имеющих в анамнезе опухолевых заболеваний матки и других внутренних органов.
Все женщины проходили клиническое обследование по традиционной схеме, включающей сбор анамнеза, общее и специальное гинекологическое исследования. В качестве дополнительных методов обследования были проведены эхография органов малого таза, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой цервикального канала и слизистой тела матки, по показаниям - лапароскопия. Заключительный диагноз ставили с учетом данных гистологического исследования тканей взятых во время операционных лечебно-диагностических мероприятий у обследуемых больных.
Все исследования выполнялись в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы научных и медицинских исследований с участием человека» и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г., № 266.
У обследованных женщин было проведено определение концентрации цитокинов в сыворотке крови. Концентрацию цитокинов (IL-1b, IL-2, IL-6, INF-g) в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом с помощью специализированных тест-систем «ProCon» (Россия) согласно протоколу исследования. В иммуноферментном анализе использовали автоматический ридер «Униплан» (ПИКОН, Россия).
Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с применением корреляционного анализа и t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферони для уровня достоверности 95%[7]. Достоверными считались результаты при р < 0,05.
Результаты. При оценке содержания цитокинов было обнаружено (табл. 1), что в группе пациенток с РТМ содержание ИЛ-1b в сыворотке крови было достоверно выше в 2,5 раза показателей контрольной группы (p<0,05). Аналогичная закономерность была отмечена и в отношении IL-6, уровень которого в сыворотке крови у пациенток с РТМ превышал в 6,8 раза «среднюю» величину нормы (p<0,05).
В тоже время, при анализе концентраций IL-2 и INF-g в сыворотке крови у пациенток с РТМ было обнаружено, что «средняя» величина этих цитокинов значимо ниже, чем в группе контроля. Так, содержание IL-2 оказалось в 2,5 раза, а INF-g в 1,7 раза меньше нормативных показателей (p<0,05).
Таблица 1. Содержание цитокинов в сыворотке крови практически здоровых женщин и пациенток с раком тела матки (M±m)
Примечание: * - p < 0,05 по сравнению с контрольными значениями.
В результате проведенного обследования были получены данные, отражающие разнонаправленный характер изменения уровня тестируемых цитокинов в сыворотке крови пациенток с РТМ.
Проведенный корреляционный анализ между изучаемыми показателями позволил выявить следующие взаимосвязи: в контрольной группе женщин значимые коррелятивные взаимосвязи между изучаемыми показателями выявлены не были. У пациенток с диагнозом рак матки были выявлены обратные коррелятивные взаимосвязи между концентрациями Il-2 и IL-6, INF-g и IL-6 (r=-0,5, p<0,05 и r=-0,4, p<0,05 соответственно).
Известно, что большую роль в онкогенезе и противораковой защите организма играют цитокины. Цитокины воздействуют на клетку, связываясь со специфическими рецепторами на цитоплазматической мембране, вызывая этим каскадную реакцию, ведущую к индукции, усилению или подавлению активности ряда регулируемых ими генов. Таким образом, для цитокинов характерен сложный сетевой характер функционирования, при котором продукция одного из них влияет на образование или проявление активности ряда других. Так, например, IL-2 способствует митозу клеток и предохраняет их от апоптоза, индуцирует цитотоксическую активность NK – клеток и препятствует развитию иммунологической толерантности; IL-6 регулирует рост и дифференцировку клеток различных тканей, играет важную роль в иммунном ответе в острой фазе воспаления и считается ингибитором апоптоза, в том числе Fas-зависимого; под действием INF-g происходит выраженное связывание антигенов клетками, нарастает лизис клеток-мишеней, усиливается ингибирование опухолевого роста [2, 9].
Заключение. Таким образом, при оценке показателей, отражающих баланс мультифункциональных цитокинов, играющих значимую роль в механизмах развития опухолевого процесса и инициации противоопухолевого надзора иммунной системы, можно выделить следующие закономерности. У пациенток с РТМ определяется выраженное угнетение синтеза цитокинов (IL-2, INF-g), обладающих способностью индуцировать цитотоксическую активность и ингибировать рост опухолевых клеток, значимость которых в механизмах канцерогенеза не вызывает сомнений. Показано, что патогенетической особенностью злокачественного роста в теле матки является повышение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6), играющих важную роль в развитии опухолевой патологии.