Актуальность. Несмотря на разнообразие клинических форм эстрогендефицитных состояний у девушек, на сегодняшний день общепризнано, что гипергонадотропный и стойкий гипогонадотропный гипогонадизм, обусловленный врожденными заболеваниями гипоталамуса и гипофиза, требует длительной заместительной гормональной терапии (ЗГТ), целью которой является замещение врожденного дефицита половых гормонов. При этом необходимо достигнуть, как минимум, феминизации внешности и развития вторичных половых признаков [4,7].
По мнению многих авторов, выбирая препарат для длительного применения, целесообразно применять формы с минимальным количеством побочных эффектов. В настоящее время, для ЗГТ у подростков отдается предпочтение препаратам растительного происхождения, оказывающих более мягкое действие при приеме, по сравнению со своими предшественниками – синтетическими эстрогенами [1]. Их назначение приводит к значительному улучшению психо-эмоционального статуса подростков, формированию наиболее полноценного восприятия себя как личности, способствует коррекции клинических признаков гипогонадизма [2, 8]. Проводится коррекция метаболических нарушений, так как у девочек с гипоэстрогенией имеются нарушения липидного обмена, характеризующиеся как состояние дислипидемии, при врожденных эстрогендефицитных состояниях эти изменения носят более выраженный характер [3, 5, 9]. При этом, выбирая препарат для длительного применения, целесообразно применять формы с минимальным количеством побочных эффектов.
Целью настоящего исследования явилась оценка некоторых показателей функционально-метаболической активности печени на фоне применения тефэстрола и дидрогестерона, как альтернативы заместительной гормональной терапии у девушек-подростков с гипогонадизмом.
Материал и методы исследования. Обследованы 34 пациентки с гипогонадотропным и гипергонадотропным гипогонадизмом в возрасте 13-18 лет, с клиническими симптомами хронического дефицита эстрогенов (ЗПР II-III степени). Все пациенты принимали эстрогеноподобный препарат тефэстрол, содержащий 0,005 активного вещества, в сочетании с 10 мг дидрогестерона. Тефэстрол принимался по 1 таблетке 1 раз в сутки, в непрерывном режиме. С 16 дня приёма тефэстрола включалась 1 таблетка дидрогестерона, в течение 10 дней.
Тефэстрол - эстрогеноподобный препарат растительного происхождения. Оказывает эстрогенное действие, при введении в организм усиливает пролиферацию слизистой оболочки влагалища и эндометрия матки, стимулирует развитие матки и вторичных половых признаков при их недоразвитии, устраняет общие расстройства, возникающие из-за недостаточности функции половых желёз. Номер государственной регистрации 05/32/8 РУз от 31/01/05, 29/03/10.
Всем обследованным оценивалась функционально-метаболическая активность печени по определению в сыворотке крови уровня АЛТ, АСТ, билирубина с фракциями, щелочной фосфатазы, холинэстеразы, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, общий холестерин, триглицериды. Лабораторные исследования проводились с использованием наборов фирм «Bochringer Mannheim» и «Bicon» (Германия). Группу контроля составили 40 девочек-подростков идентичного возраста с физиологическим пубертатом.
Результаты и их обсуждение: нами изучены некоторые показатели функционально-метаболической активности печени у пациенток на фоне терапии эстрогеноподобным препаратом тефэстролом в сочетании с дидрогестероном.
Анализ полученных результатов показал, что в целом исследуемые показатели холестаза и цитолиза на фоне проводимой терапии, как через 6 месяцев, так через 1 год, практически не претерпевали значимых изменений (табл. 1).
Таблица 1. Исследуемые биохимические показатели функции печени на фоне ЗГТ (тефэстрол и дидрогестерон)
Примечание * - достоверность данных в зависимости от первичного показателя (Р<0,05).
В данной группе показатель АЛТ снизился после 1 года применения терапии и составил 5,8±0,77, что явилось достоверно сниженным против первичного показателя 6,5±0,79 (Р<0,05). Все остальные показатели в течение всего периода терапии оставались без изменений.
Тефэстрол, являющийся эстрогеноподобным препаратом растительного происхождения, по данным ряда исследований, лишен отрицательного воздействия на печень. Опубликованы результаты экспериментальных исследований, свидетельствующие об отсутствии токсического действия тефэстрола на печень. При этом данный препарат оказывает действие на нормализацию микроциркуляции в печеночной ткани. Данный эффект немаловажен, учитывая то, что печень является детерминированным в половом отношении органом, учавствующем в обмене половых гормонов [6].
Учитывая вышеизложенное, нами выделена клиническая подгруппа, состоящая из пациенток с заболеваниями гепатобилиарной системы (ГБС), без функциональных нарушений работы печени (n=14).
Обобщение и анализ данных исследований в указанной выборке у девочек-подростков с гипогонадизм на фоне 6 месячной терапии тефэстролом и дидрогестероном, показало некоторое повышение активности АЛТ на 12% при сравнении с исходными результатами (табл.2).
Таблица 2. Динамика показателей функционального состояния печени на фоне ЗГТ (тефэстрол+дидрогестерон) у девочек-подростков с гипогонадизмом с заболеваниями ГБС
Продолжающаяся терапия с включением тефэстрола и дидрогестерона в течение 12 месяцев привела к еще большему повышению активности АЛТ, где значение последнего было равно 11,6±1,35 мЕ/л, однако эти данные не имели статистически значимых отличий по отношению к первичным показателям.
Анализ полученных данных относительно активности АСТ у девочек-подростков с гипогонадизмом, сочетанным с заболеваниями ГБС показал, что проводимая в течение 6 месяцев ЗГТ сопровождается снижением активности АСТ на 12%, что составило 14,6±1,1 мЕ/л.
Через 12 месяцев проводимой терапии с включением тефэстрола и дидрогестерона, активность АСТ превысила исходные значения и была равна 19,82±1,51 мЕ/л против исходных значений, равных 16,6±1,65 мЕ/л. Но достоверно значимых изменений у девочек-подростков с гипогонадизмом без сопутствующей патологии ГБС в показателях АСТ мы не наблюдали.
Результаты исследований, полученные в ходе применения ЗГТ, содержащей тефэстрол и дидрогестерон выявили, что концентрация общей фракции билирубина показала снижение через 6 месяцев лечения на 26% и была равна 10,86±1,73 против первоначального показателя 14,7±2,88.
Тогда как через 12 месяцев уровень билирубина достиг исходных величин. Такая разнонаправленная динамика уровня общего билирубина у девочек-подростков с гипогонадизмом, сочетанным с заболеваниями ГБС, видимо, обусловлена усилением процесса конъюгации пигментов глюкуроновой кислотой и усиленным выделением их из организма.
Следующим этапом исследования явилось изучение активности щелочной фосфатазы у девочек-подростков с заболеваниями ГБС в анамнезе. Как видно из результатов исследований, проводимая ЗГТ с включением тефэстрола и дидрогестерона приводит к снижению активности изучаемого фермента на 6 месяцах эксперимента при сравнении с исходными показателями на 17%. Более выраженная динамика снижения щелочной фосфатазы у обследованных лиц отмечена на 12 месяцах после терапии тефэстролом и дидрогестероном, где значения фермента снизилось на 18% по сравнению с исходными показателями.
Наиболее интересные данные получены при анализе результатов исследования относительно активности холинэстеразы у девочек-подростков с гипогонадизмом, сочетанным с заболеваниями ГБС. Так через 6 месяцев после приема тефэстрола и дидрогестерона активность изучаемого фермента снижалась на 13%, через 12 месяцев значения фермента ХС снижается на 16%, но эти показатели не явились достоверно значимыми.
Нами рассмотрены показатели липидного обмена в общей группе пациенток, принимавших тефэстрол и дидрогестерон (n=34). Данные показатели не претерпевали значимых изменений. Несмотря на некоторые колебания в концентрации общего холестерина и его фракций, указанные изменения не носили статистически значимого различия (табл. 3).
Таблица 3. Динамика показателей липидного обмена на фоне ЗГТ (тефэстрол+дидрогестерон) у девочек-подростков с гипогонадизмом
Также из общей группы пациенток, нами были отобраны девушки-подростки с гипогонадизмом, отягощенные хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы (n=14).
В данной группе показатели оказались совершенно идентичными по отношению к группе сравнения. Как видно из представленных результатов исследования (табл. 4), концентрация холестерина в крови у обследованных лиц с заболеваниями ГБС после проведенной ЗГТ с использованием тефэстрола и дидрогестерона показало на повышение уровня холестерина в динамике лечения на 7% при сравнении с исходными показателями.
Схожая динамика в отношении содержания холестерина в крови наблюдается и через 12 месяцев, где данный показатель превысил исходный уровень на 9%, но эти значения явились не достоверными по отношению к первоначальным данным.
Таблица 4. Динамика показателей липидного обмена на фоне ЗГТ (тефэстрол+дидрогестерон) у девочек-подростков с гипогонадизмом с заболеваниями ГБС
Уровень триглицеридов на фоне приема тефэстрола зависел от длительности терапии. Так, через 6 месяцев на фоне используемого фитопрепарата, содержание триглицеридов повысилось на 47,3%, через 1 год – снизилось на 26,8%. Следует отметить, у 5,6 (16,6%) больных с гипогонадизмом, уровень триглицеридов исходно превышал нормативные показатели. Эти пациентки были включены в лечебные группы, поскольку уровень общего холестерина у всех больных находился в пределах нормативных значений. Результаты повторного исследования липидного спектра выявили, что у девушек, принимавших тефэстрол, показатели общего холестерина и триглицеридов через 6 месяцев увеличились на 36,6 и 140,0% соответственно.
На фоне терапии у девушек-подростков с гипогонадизмом сочетанным с заболеваниями ГБС, мы не отметили достоверных изменений в показателях ХС-ЛПВП.
Напротив фракция липопротеидов (ХС-ЛПНП) у обследуемых лиц имела своеобразную динамику, на фоне ЗГТ через 6 месяцев мы наблюдали динамику повышение уровня ХС-ЛПНП до величин 2,87±0,25 ммоль/л, что на 11% выше исходных величин. Схожая динамика сохранялась в течении 12 месяцев, где показатель ХС-ЛПНП превысил исходный показатель на 14%, но также, как и предыдущие показатели не оставался достоверно не значимым по отношению к исходным данным.
Выводы
- Заместительная гормональная терапия с включением тэфестрола с дидрогестерона у девушек-подростков с гипогонадизмом характеризуется стабильными показателями холестатического синдрома и цитолиза. Наличие хронических заболеваний ГБС у данной группы пациенток не влияет на исследуемые биохимические показатели.
- При анализе липидного спектра крови у обследуемых лиц, принимавших тефэстрол и дидрогестерон, как с заболеваниями ГБС, так и без них, выявлено отсутствие статистически значимых изменений в течение всего периода лечения.