Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ) по данным литературы встречаются почти у 25% женщины с бесплодием. По существующим представлениям, гиперплазия эндометрия обусловлена абсолютной или относительной гиперэстрогенией и сопровождается повышенной экспрессией эстрогеновых рецепторов (ER) в эндометрии по сравнению с неизмененной слизистой оболочкой полости матки [1,2,4,6,12]. В 54% наблюдений среди женщин репродуктивного возраста ГПЭ оказывались случайной находкой при отсутствии клинических проявлений [1,5]. У 30% больных с ГПЭ гиперпластический процесс развивается на фоне хронического воспаления в эндометрии. Хронический эндометрит (ХЭ) при бесплодии диагностируют по данным разных авторов у 8–12% и до 60-68% пациенток [2,3,13,14]. Определенный интерес представляет оценка рецепторного статуса эндометрия у больных с ХЭ. Имеющиеся данные, опубликованные в Российской и зарубежной литературе, противоречивы. В одних исследованиях наблюдали ослабление экспрессии ER и особенно рецепторов прогестерона (PR) в эпителиальных и стромальных клетках [13,14], в других - наоборот отмечали гиперэкспрессию рецепторов стероидных гормонов [7]. Эти знания важны и в лечебной практике – так, в группе пациенток, у которых ГПЭ сочеталась с ХЭ, часто отмечали недостаточную эффективность проводимой терапии [6,9].
Цель исследования – провести комплексное клинико-морфологическое исследование ГПЭ в сочетании с ХЭ у пациенток с бесплодием.
Задачи исследования: провести сравнительную комплексную оценку клинических проявлений, данных лабораторно-инструментального обследования, морфологического и иммуногистохимического исследования (ИГХ) ГПЭ в сочетании с ХЭ и гиперплазии эндометрия без ХЭ. Оценить ответ на лечение и провести анализ частоты наступления беременности.
Материалы и методы исследования. В исследование были включены 72 пациентки репродуктивного возраста с бесплодием, у которых по данным УЗИ возникло подозрение на наличие ГПЭ, которое в последующем было подтверждено при морфологическом исследовании. Критерии исключения: фиброзные и железисто-фиброзные полипы эндометрия по данным патогистологического исследования; сложная и атипическая гиперплазия эндометрия; миома матки размерами больше 30 мм или с субмукозной локализацией узла; аденомиоз III-IV стадии; индекс массы тела более 35 кг/м2; эндокринопатии в стадии декомпенсации (сахарный диабет, гипер и гипотиреоз, гиперпролактинемия)
Все пациенты подписывали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.
Пациенток разделили на 2 группы: I группа – ГПЭ в сочетании с верифицированным ХЭ (n=42), II группа – ГПЭ без признаков ХЭ (n=30).
Кроме сбора анамнестических данных (с оценкой менструальной функции, характера нарушения репродуктивной функции, перенесенных внутриматочных вмешательств, перенесенных урогенитальных инфекций, характера сопутствующей генитальной и экстрагенитальной патологии) и рутинного гинекологического осмотра, пациенткам проводили: УЗИ органов малого таза на аппарате ALOKA prosound 6 (Aloka Co.Ltd.) с использованием трансвагинального датчика частотой 6 МГц; гормональное обследование соответственно фазе менструального цикла с определением ФСГ, ЛГ, эстрадиола, пролактина, свободного тестостерона, ДГЭА-С, прогестерона, ТТГ, Т4 свободного, антител к тиреопероксидазе. Гистологическое и ИГХ эндометрия, полученного при гистероскопии или путем Пайпель-биопсии с определением рецепторов к эстрогенам (ER) и прогестерону (PR) в строме и железах эндометрия, маркеров ХЭ (СD 138, CD 20, CD 56, CD 16, HLA-DR). Также выполняли посев биоптата эндометрия на флору и чувствительность к антибиотикам; ПЦР исследование биоптата эндометрия на хламидии трахоматис, уреаплазма уреалитикум, микоплазма хоминис, микоплазма гениталиум, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус папилломы человека скрининг.
Полученные результаты и их обсуждение
Возраст пациенток обеих групп варьировал от 21 до 42 лет (в среднем составил 32,17±0,76 лет) и статистически не различался (p>0,05). У 20 женщин I группы (47,6%) и 15 – из II группы (50%) бесплодие было первичным. Диагноз вторичного бесплодия поставлен в 22 случаях (52,4%) в I группе и в 50% случаев во II группе. 29 человек (40,3%) уже имели неудачные попытки применения методов Вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в анамнезе. Во II группе чаще, чем в I группе основным фактором бесплодия был эндокринный фактор (76,7% и 47,6% соответственно). В 52,4 % случаев I группы наблюдалось сочетание трубно-перитонеального и эндокринного фактора. Менструальный цикл в среднем составил 35,4±1,37 дней (от 26 и до 90 дней), у 50 % больных был нерегулярным; менструации продолжались от 5 до 8 дней, чаще были обильными (у 66,7 % в I группе и у 76,7% во II группе).
Достоверных статистических различий в характеристике менструальной функции выявлено не было (p>0,05). При анализе спектра экстрагенитальной патологии по заключениям соответствующих специалистов почти одинаково часто диагностировали такие заболевания как: фиброзно-кистозная мастопатия, варикозная болезнь, хронический холецистит, дискинезия желчевыводящих путей, избыточная масса тела или ожирение I-II степени, инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе. Однако, пациентки I группы чаще страдали аллергическими (21,4% в I группе по сравнению с 13,3% во II группе) и простудными заболеваниями (37,5% и 19% соответственно), а также имели очаги хронической инфекции (хронические заболевания ЛОР органов, кариозные зубы и т.д.) – 54,8% в I группе и 26,7% во II группе (p<0,05). Это может свидетельствовать о несовершенстве их иммунной системы.
Среди перенесенных и сопутствующих гинекологических заболеваний пациентки I группы достоверно чаще, чем пациентки II группы, страдали хроническим сальпингоофоритом (55% и 39% соответственно), хроническим цервицитом (71,4% и 10% соответственно), имели спаечный процесс органов малого таза (42,9% в I группе и 23% во II группе), перенесли операцию по удалению полипа цервикального канала (9,5% по сравнению с 3%) (p<0,05). Закономерно, что воспаление слизистой оболочки полости матки сопровождается наличием воспалительного процесса и смежных органов. Примерно с одинаковой частотой у пациенток I и II группы находили миому матки, аденомиоз, наружный генитальный эндометриоз, варикозное расширение вен малого таза, функциональные (чаще фолликулярные) кисты яичников и Синдром поликистозных яичников (p>0,05). Что касается перенесенных в прошлом инфекций органов малого таза, у пациенток I группы значительно чаще в анамнезе обнаруживали Chlamydia trachomatis (у 45,2% по сравнению с 26,7%), Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealiticum в посеве в титре > 10⁴ КОЕ (57% и с 23% соответственно) и Mycoplasma genitalium (31% и 6,7% соответственно) (p<0,05).
Значительные отличия выявлены при анализе жалоб, предъявляемых пациентками групп сравнения. Женщины I группы в сравнении со II группой чаще отмечали мажущие кровянистые выделения до и/или после менструации (69% и 16,7%), периодически возникающие нециклические тянущие боли в нижних отделах живота (71,4% и 6,7%), периодически возникающие обильные бели (38,1% по сравнению с 6,7%) и диспареунию (52,4% и 6,7%) (p<0,001).
При сравнительном анализе гормонального спектра в группах каких-либо достоверных различий в концентрации ФСГ, ЛГ, эстрадиола, свободного тестостерона, пролактина, прогестерона и тиреоидных гормонов выявлено не было. Отмечен одинаково низкий уровень прогестерона на 21 – 23 день менструального цикла в обеих группах (4,93±1,25 нмоль/л в I и 5,42±0,67 нмоль/л во II группе), что свидетельствует об ановуляции.
У всех пациенток, вошедших в исследование, по данным УЗИ была установлена неоднородная структура эндометрия с участками повышенной или пониженной эхогенности. При отсутствии статистически достоверных различий в структуре нельзя не отметить разницу в ТЭ, которая в среднем в I группе составила 10,2±0,35 мм (от 5 до 17 мм), а во II - 16,8±0,57 мм (от 12 до 28 мм) (p<0,001).
По результатам гистологического исследования, проведенного на базе отделения патоморфологии СПКК ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России у всех пациенток выявлена простая гиперплазия эндометрия без атипии. У 42 женщин обнаружены гистологические признаки ХЭ: воспалительные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоидных элементов с тенденцией к очаговому скоплению с образованием фолликулоподобных структур в стромальном компоненте эндометрия, очаговый фиброз стромы, склеротические изменения стенок спиральных артерий эндометрия, отек стромального компонента. Всем пациенткам в дополнению к гистологическому проводили ИГХ с определением рецепторов к половым стероидам и маркеров ХЭ (СD 138, CD 20, CD 56, CD 16, HLA-DR). У всех пациенток I группы было обнаружено повышенное количество вышеуказанных маркеров в эндометрии, что подтверждало гистологический диагноз ХЭ. При сравнении уровня экспрессии рецепторов выявлены достоверные статистические различия между группами (табл. 1): во II группе уровень экспрессии и ER и PR как в железах, так и в строме был значительно выше, чем в I группе (p<0,001)
Таблица 1. Уровни экспрессии ER и PR в эндометрии (по системе H-score, M±m)
Именно с меньшим уровнем экспрессии рецепторов в I группе может быть связана и меньшая толщина эндометрия в этой группе по сравнению со II. Необходимо отметить неравномерность распределения рецепторов к половым гормонам в эндометрии пациенток с ХЭ (I группа), которая выражена более в строме, чем в железах (p<0,05). В обеих группах имеет место нарушение соотношения ER и PR в железах и строме. Корреляция между концентрацией половых гормонов в сыворотке крови и уровнем рецепторов к ним в эндометрии не выявлена.
В посевах и ПЦР исследовании биоптатов эндометрия у 16 пациенток I группы (38,1%) был выявлен инфекционный фактор: E.coli, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprofiticus, Enterococcus, Candida albicans, Staphylococcus aureus, Ureaplasma urealiticum.
Все пациентки, вошедшие в исследование, получили лечение в течение 3 месяцев в зависимости от выявленной патологии. При наличии избыточной массы тела и ожирения - снижение веса, коррекция инсулинорезистентности под контролем диетолога и эндокринолога. В качестве антипролиферативного компонента лечения получали гормональную терапию гестагенами (микронизированный прогестерон 200 мг 2 раза в день вагинально или дидрогестерон 10 мг 2 раза в день с 16 по 25 день цикла). Дополнительно пациентки I группы получали антибактериальную терапию с учетом чувствительности к антибиотикам по данным культурального исследования, иммуннокоррегирующую терапию (свечи галавит 100мг, свечи с лонгидазой 3000 Ед по схеме); препараты улучшающие микроциркуляцию в эндометрии (свечи нигепан, курантил или кардиомагнил). После окончания лечения 37 женщинам I группы (88,1%) и 25 II группы (83,3%) произведена процедура ЭКО, остальным - контролируемая индукция овуляции под контролем УЗИ. У 15 пациенток I группы (35,7 %) и у 14 (46,6%) наступила беременность.
Заключение. ГПЭ достаточно часто выявляют у пациенток с эндокринным (при хронической ановуляции) и сочетанным эндокринным и трубно-перитонеальным бесплодием. В 30 % случаев ГПЭ возникают у пациенток на фоне ХЭ. Комбинация хронического воспаления слизистой оболочки полости матки и ГПЭ имеет свои клинические и морфологические особенности, которые накладывают отпечаток на течение этих патологических процессов в эндометрии. Пациентки с ГПЭ в сочетании с ХЭ отличаются от женщин с ГПЭ более выраженной палитрой жалоб, связанной с наличием воспалительного процесса, меньшей ТЭ, менее выраженной экспрессией ER и PR в эндометрии при сохранении нарушения их соотношения. В комплексном лечении ГПЭ и ХЭ целесообразно применять гормональные препараты (гестагены), антибактериальные препараты и средства, улучшающие микроциркуляцию в матке и эндометрии, с последующей стимуляцией овуляции в программах ВРТ. Это позволяет у 35,7% - 46,6% женщин с бесплодием достичь желаемого результата - реализации репродуктивной функции.