Введение. Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - патологическое состояние, характеризующееся прекращением функциональной активности яичников у женщин в возрасте до 40 лет и проявляющееся вторичной аменореей, высокими уровнями гонадотропинов в крови, бесплодием и симптомами эстрогенного дефицита [9, 15]. У пациенток с ПНЯ риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) выше, чем у женщин с естественной менопаузой, физиологический период наступления которой находится в пределах 45-55 лет [1, 12]. Кроме того, ССЗ у больных ПНЯ являются основной причиной сокращения их средней продолжительности жизни [14].
Как известно, ССЗ, ассоциированные с атеросклеротическим поражением сосудистой стенки, начинают развиваться задолго до появления первых клинических симптомов [4]. Установлено, что большое влияние на процессы формирования атеросклероза оказывает функциональное состояние эндотелия сосудов [11]. В 1998 г. за цикл работ, посвященных изучению роли эндотелия в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы, профессорам Ф. Мюраду, Р. Фаршготту и Л. Игнарро была присвоена Нобелевская премия в области медицины [8]. Оценка функции эндотелия позволяет выявлять лиц на самой ранней доклинической стадии атеросклероза, когда еще отсутствуют какие-либо структурные изменения артериальной стенки, что является эффективной профилактической стратегией в отношении развития сердечно-сосудистой патологии [6].
Целью настоящего исследования явилось определение функционального состояния эндотелия сосудов у женщин с ПНЯ.
Материалы и методы исследования. В исследовании приняли участие 20 больных ПНЯ в возрасте от 23 до 39 лет (средний возраст 33,35±0,93 года). Диагноз ПНЯ устанавливали на основании отсутствия самостоятельных менструаций в течение 4 мес. и более у женщин в возрасте до 40 лет, уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥40 МЕ/л (по двум определениям с интервалом в 1 мес.) [1]. II группу (контроля) составили 20 женщин в возрасте от 24 до 39 лет (средний возраст 33,0±1,10 года) с регулярным ритмом менструаций и уровнем ФСГ <12 МЕ/л. Критериями исключения для участия в исследовании явились: первичная гипергонадотропная аменорея; химио- и лучевая терапия в анамнезе; прием в течение последних 6 месяцев лекарственных средств, оказывающих влияние на функциональное состояние эндотелия (заместительная гормональная терапия и другие гормональные препараты, за исключением тироксина; витамины, антиоксиданты, сердечно-сосудистые лекарственные средства).
Всем участникам исследования было проведено общеклиническое обследование, включавшее изучение жалоб, сбор анамнеза, оценку репродуктивной функции, определение индекса массы тела (ИМТ).
С целью оценки овариального резерва яичников учитывали концентрацию антимюллерова гормона (АМГ) в крови (на 3-5-й день менструального цикла для участниц группы контроля), подсчитывали количество антральных фолликулов и определяли объем яичников ультразвуковым методом исследования (на 2-5-й день цикла для женщин с сохраненным ритмом менструаций). Эхографию органов малого таза проводили трансвагинальным доступом с использованием внутриполостного датчика частотой 6-10 МГц системы Mindray DC7. О недостаточности овариального резерва свидетельствуют: объем яичника менее 3 см3, количество антральных фолликулов в яичнике менее 5, снижение сывороточных концентраций АМГ [1].
Функциональное состояние эндотелия определяли с использованием диагностического аппаратно-программного комплекса «АнгиоСкан-01», который предназначен для неинвазивной оценки состояния сердечно-сосудистой системы и ранней диагностики атеросклероза. Диагностический комплекс «АнгиоСкан-01» разрешен к применению в медицинской практике Российской Федерации с 2008 года.
Исследование проводилось в утренние часы, натощак; женщины не курили и не употребляли кофе перед процедурой. Исследование выполнялось в тихом, затемненном помещении. На концевые фаланги указательных пальцев обеих рук устанавливались два оптических датчика. При проведении исследования пациентки находились в положении лежа на спине, кисти их рук с оптическими датчиками были неподвижны. С целью оценки функции эндотелия выполнялась окклюзионная проба - 5-минутная компрессия плечевой артерии манжетой сфигмоманометра с давлением, превышающим систолическое артериальное на 50 мм рт.ст. После декомпрессии артерии развивалась реактивная гиперемия, в ходе которой резко повышалась скорость потока крови дистальнее места пережатия сосуда. Текущая по артериям с большой скоростью кровь увеличивала напряжение сдвига на эндотелиальные клетки, что сопровождалось локальной активацией синтеза оксида азота (NO). На фоне действия NO происходило снижение гладкомышечного тонуса артериальной стенки и развивалась вазодилатация. Во время проведения окклюзионной пробы регистрировался фотоплетизмографический сигнал: до окклюзии плечевой артерии регистрировалась минутная запись сигнала, во время окклюзии сигнал отсутствовал, далее, после окклюзии, сигнал регистрировался в течение трех минут. Прирост амплитуды фотоплетизмографического сигнала в ответ на окклюзию плечевой артерии отражал влияние синтезированного в ходе теста NO на гладкие мышцы артериальной стенки. По завершении пробы прибор автоматически рассчитывал два показателя - индекс окклюзии по амплитуде и индекс окклюзии с запаздыванием по фазе. Индекс окклюзии по амплитуде отражает состояние эндотелия в системе мелких резистивных артерий и артериол (микроциркуляции), у лиц с сохраненной функцией эндотелия он равен >2. Индекс окклюзии с запаздыванием по фазе используется для оценки состояния эндотелия в средних артериях мышечного типа. О сохраненной функции эндотелия свидетельствует индекс окклюзии с запаздыванием по фазе >10 мс [6].
Статистическая обработка результатов проводилась в Microsoft Excel 10 c использованием надстройки «Анализ данных». Представленные в исследовании данные подчиняются закону нормального распределения. Выборочные характеристики представлены в виде средней ± стандартная ошибка средней. Достоверность различия изучаемых признаков оценивалась по t-критерию Стьюдента. Статистически значимыми различия признавались при вероятности >95% (p<0,05). Построение доверительного интервала (ДИ) для генеральной доли по малой выборке производилось по формуле Бернулли.
Результаты исследования. Были обследованы 20 женщин с диагнозом ПНЯ, который был подтвержден на основании следующих критериев: отсутствие самостоятельных менструаций в течение 4 мес. и более, возраст больных до 40 лет, уровень ФСГ ≥40 МЕ/л (по двум определениям с интервалом в 1 мес.). Средний возраст пациенток с ПНЯ составил 33,35±0,93 года и соответствовал среднему возрасту дебюта заболевания. Основной жалобой у всех больных было нарушение менструального цикла в виде вторичной аменореи, на бесплодие жаловались 80% пациенток (ДИ: 64-87%, p<0,05). «Приливы» жара отмечали 70% больных (ДИ: 54-86%, p<0,05). На дискомфорт в области сердца, ассоциированный с эмоциональным перенапряжением, жаловались 30% пациенток (ДИ: 17-46%, p<0,05), на повышенную утомляемость и снижение работоспособности - 45% (ДИ: 24-63%, p<0,05), на депрессию - 40% (ДИ: 23-60%, p<0,05), на сухость во влагалище - 35% больных (ДИ: 18-58%, p<0,05). Семейная форма заболевания встречалась у 25% пациенток (ДИ: 11-42%, p<0,05). Очевидно, что более точный ответ может быть получен при увеличении объема выборки.
Участницы контрольной группы и больные ПНЯ были сопоставимы по таким показателям, как возраст (33,0±1,10 и 33,35±0,93 года соответственно, p>0,05) и ИМТ (23,19±0,55 и 23,55±0,51 соответственно, p>0,05).
Как видно из табл. 1, у больных ПНЯ, что и ожидалось, несмотря на молодой возраст, концентрации ФСГ были значительно выше возрастной нормы и достоверно выше уровней ФСГ группы контроля (p<0,05).
Гормональное обследование также выявило достоверно низкие средние концентрации эстрадиола и АМГ у пациенток с ПНЯ в сравнении с женщинами с сохраненным ритмом менструаций (p<0,05). Сравнительный анализ ультразвуковых маркеров овариального резерва яичников исследуемых групп (табл. 1) выявил достоверные различия между такими показателями, как количество антральных фолликулов и объем яичника (p<0,05).
Таблица 1. Функциональная активность яичников и эндотелия сосудов в исследуемых группах
Примечание: ПНЯ - преждевременная недостаточность яичников, ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, АМГ - антимюллеров гормон, ЭД - эндотелиальная дисфункция, p - статистическая значимость различий между группами больных.
В группе больных ПНЯ отмечается снижение овариального резерва, о чем свидетельствуют следующие показатели функциональной активности яичников. УЗИ выявило уменьшенные объемы яичников, которые в среднем составили 2,97±0,28 см3 для правого яичника и 2,81±0,32 см3 - для левого. Количество антральных фолликулов в яичнике, по данным ультразвукового исследования, не превышало 5 и в среднем составило 1,80±0,23 и 1,90±0,24 для правого и левого яичника соответственно. О недостаточности овариального резерва также свидетельствовали низкие средние концентрации АМГ (0,49±0,09 нг/мл) в группе больных с ПНЯ.
При определении функционального состояния эндотелия на «АнгиоСкан-01» получены следующие результаты. Индекс окклюзии по амплитуде в группе женщин с ПНЯ был ниже нормы 1,73±0,09, в группе контроля он находился в пределах нормы и составлял 2,26±0,09. Выявлено достоверное снижение индекса окклюзии по амплитуде у больных с ПНЯ в сравнении с участницами контрольной группы (p<0,05), что свидетельствует о нарушении функционального состояния эндотелия в системе микроциркуляции у женщин с эстрогенным дефицитом в сравнении с женщинами с сохраненной функцией яичников. Индекс окклюзии с запаздыванием по фазе в группе больных ПНЯ составил 8,79±0,40 мс, в группе женщин с сохраненной функцией яичников он был равен 10,64±0,21 мс, что соответствует норме у здоровых людей. Сравнительный анализ показателей индекса окклюзии с запаздыванием по фазе выявил достоверные различия в исследуемых группах (p<0,05), что отражает нарушение функциональной активности эндотелия в средних артериях мышечного типа у пациенток с ПНЯ в сравнении с женщинами с регулярным ритмом менструаций.
Обсуждение результатов исследования. ПНЯ ассоциирована с эндотелиальной дисфункцией, которая регистрируется как в системе мелких резистивных артерий и артериол, так и в средних артериях мышечного типа. Нарушение функционального состояния эндотелия у больных ПНЯ обусловлено уменьшением образования эстрогенов и, как следствие, снижением их протективного действия на сердечно-сосудистую систему [5, 13].
В настоящее время определение функциональной активности эндотелия осуществляется различными методами. Наиболее часто используется ультразвуковая визуализация плечевой артерии до и после проведения пробы с реактивной гиперемией [3, 6].
Впервые функциональное состояние эндотелия у больных ПНЯ изучили S.N. Kalantaridou и соавт. В когортном исследовании приняли участие 18 пациенток с ПНЯ в возрасте до 40 лет, группу контроля составили 20 сопоставимых по возрасту здоровых женщин с сохраненной функцией яичников. Эндотелиальная функция оценивалась путем измерения диаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (показатель эндотелийзависимой вазодилатации - ЭЗВД) ультразвуковым методом. ЭЗВД определяли в начале исследования и спустя 6 месяцев гормонального лечения. В ходе исследования у пациенток с ПНЯ было обнаружено значительное снижение ЭЗВД по сравнению с контрольной группой: 3,06±4,33% и 8,84±2,15% соответственно, (p<0,0005). После гормонального лечения в течение 6 месяцев функция эндотелия у больных ПНЯ улучшилась, показатель ЭЗВД увеличился более чем в 2 раза и достиг нормальных величин: 7,41±3,86%, (p<0,005). Как утверждают авторы, в их исследовании было впервые показано, что ПНЯ ассоциирована со значительной эндотелиальной дисфункцией, восстановление которой происходит через 6 месяцев гормональной терапии. По мнению S.N. Kalantaridou и соавт., раннее начало развития дисфункции эндотелия, связанное с недостатком половых гормонов, может способствовать повышенному риску развития ССЗ и смертности у молодых женщин [10].
В недавнем исследовании H.Yorqun и соавт. с целью оценки функции эндотелия сосудов у больных ПНЯ также выполнялось ультразвуковое исследование плечевой артерии на фоне теста с реактивной гиперемией. Результаты данного исследования подтвердили, что у молодых женщин с ПНЯ заболевание ассоциировано с дисфункцией сосудистого эндотелия [16].
Среди отечественных авторов функцию эндотелия у пациенток с ПНЯ определяли А.А.Позднякова и соавт., по мнению которых, нарушение сосудистого гомеостаза у данного контингента больных, вызванное стойким дефицитом эстрогенов, рассматривается в качестве универсальной модели преждевременного старения организма в целом. Функциональную активность эндотелия оценивали путем определения ЭЗВД плечевой артерии ультразвуковым методом. Было выявлено достоверное снижение ЭЗВД у пациенток с ПНЯ в сравнении с участницами контрольной группы, свидетельствующее о наличии эндотелиальной дисфункции у больных с эстрогенным дефицитом в сравнении с женщинами с сохраненной функцией яичников [7].
Однако при неоспоримых преимуществах ультразвукового исследования, этот метод имеет значительные недостатки, среди которых выделяют определенный субъективизм оценки полученных данных, зависящий от опыта исследователя, а также техническую сложность в проведении исследования, что ограничивает использование этого метода в практическом здравоохранении [2, 6]. В данной работе мы впервые оценивали функцию эндотелия в системе микроциркуляции и в средних артериях мышечного типа у пациенток с ПНЯ с использованием метода фотоплетизмографии (АнгиоСкан-01), который является неинвазивным, технически удобным и достоверным методом определения функционального состояния эндотелия.
О.В. Драпкина и соавт. в своем исследовании сравнивали два метода - ультразвуковой и фотоплетизмографический (АнгиоСкан-01) - с целью оценки функции эндотелия у пациентов, страдающих артериальной гипертензией высокого риска. Результаты, полученные при использовании двух методик, характеризовались достаточным коэффициентом корреляции, что позволило авторам исследования сделать заключение о возможности широкого использования фотоплетизмографического метода в клинической практике [2].
Таким образом, исследование функциональной активности эндотелия сосудов у больных ПНЯ неинвазивным диагностическим комплексом «АнгиоСкан-01» представляется перспективным в прогностическом плане, что открывает широкие возможности для профилактики, ранней (до развития клинических проявлений) диагностики и коррекции атеросклероза.
Выводы
1. У молодых женщин с ПНЯ развивается эндотелиальная дисфункция как в системе мелких резистивных артерий и артериол (микроциркуляции), так и в средних артериях мышечного типа.
2. Определение функционального состояния эндотелия у больных ПНЯ представляет собой эффективную профилактическую стратегию в отношении развития кардиоваскулярной патологии, а преимущества метода фотоплетизмографии позволяют широко использовать диагностический комплекс «АнгиоСкан-01» в клинической практике врача акушера-гинеколога.