Введение. Мелатонин является производным биогенного амина серотонина, который в свою очередь синтезируется из аминокислоты триптофана, поступающей с пищей. Активность ферментов, участвующих в превращении серотонина в мелатонин, подавляется освещением - вот почему производство этого гормона в эпифизе происходит в темное время суток [1]. Секреция мелатонина обычно начинается в 9 часов вечера и прекращается в 7-9 часов утра. В моче обнаруживаются метаболиты мелатонина: 6-сульфатоксимелатонин (80-90%) и 6-гидроксиглюкуронид (10-20%), которые соответствуют циркадному ритму, очень близкому ритму секреции самого мелатонина [6].
Со второй половины жизни порог чувствительности гипоталамуса к гуморальным обратным связям повышается, развивается толерантность рецепторных зон гипоталамуса и снижение эпифизарной модуляции, после чего секреция мелатонина стабильна до 40-45 лет, а затем начинает неуклонно снижаться [2]. К настоящему времени доказано наличие взаимосвязи между снижением синтеза мелатонина и наступлением менопаузы [5].
Уровень секреции мелатонина эпифизом зависит от того, находится ли женщина в периоде менопаузального перехода или в постменопаузе согласно новой классификации STRAW+10 (Stages of Reproductive Aging Workshop) [8]. Установлено, что женщины в постменопаузе имели более низкие концентрации мелатонина в сыворотке крови, чем женщины в менопаузальном переходе, причем продолжительность секреции мелатонина, как правило, короче в постменопаузе, в то время как пиковое время синтеза мелатонина (акрофаза) не отличаются друг от друга. Выявлена закономерность: чем позже наступает пик секреции мелатонина у женщин в менопаузальном переходе, тем выше уровень тревожности, а чем длительнее секреция мелатонина, тем лучше качество жизни пациенток [9]. Кроме того, выявлена связь между наличием расстройства сна и уменьшением уровня мелатонина в слюне у женщин в этот период, в то время как у пациенток в постменопаузе такой закономерности не выявлено [7].
Цель нашего исследования заключалась в выявлении особенностей здоровья и образа жизни женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе, жительниц города Челябинска, имеющих различный уровень экскреции 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в утренней порции мочи.
Материалы и методы
Тип исследования: когортное с проспективной когортой. Источниковой популяцией явились женщины, приходившие на специализированный прием по проблемам климактерия в женскую консультацию №1 и №5 г. Челябинска за период 2013-2015 г.
Метод выборки: сплошной по мере обращаемости.
Критерии включения: женщины в периоде менопаузального перехода старше 40-45 лет, пациентки в постменопаузе, наличие информированного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения: возраст женщин старше 65 лет, наличие менопаузальной гормональной терапии или приема фитоэстрогенов на момент исследования, хронические соматические заболевания в стадии обострения.
Обследованы 78 женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузы, которые были разделены на 4 группы по принципу их принадлежности к четырем квартилям значений 6-СОМТ в утренней порции мочи (табл. 1).
Таблица 1. Принцип формирования исследуемых групп женщин
Методы исследования включали заполнение специальной клинической карты, которая содержала медико-биологические данные. Определение метаболита мелатонина - 6-СОМТ в моче проводилось с помощью метода ИФА (оборудование - ИФА-Ридер SUNRISE, США; реактив BÜHLMANN 6-sulfatoxymelatonin ELISA, Швейцария). Забор средней порции мочи осуществлялся в 06.00 утра. В исследовании применялся опросник, косвенно определяющий наличие дефицита мелатонина, в котором имеются вопросы о качестве сна, при этом значения от 0 до 4 баллов указывают на нормальный уровень мелатонина, от 5 до 9 баллов - уровень мелатонина начинает снижаться, от 10 до 14 баллов - явный недостаток мелатонина. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы Statistica 6.0, при этом определяли вид распределения признаков: при правильном распределении средние величины описывали в виде среднего и стандартного отклонения, при отличном от нормального - с помощью медианы и интерквартильного размаха от 25 до 75 перцентилей. Так как большинство данных принадлежали к отличному от нормального распределению, для сравнения количественных признаков применялся критерий Манна-Уитни с поправкой для множественных сравнений Бонферрони, при этом нулевая гипотеза отклонялась при р<0,02. При сравнении относительных величин использовали критерий Фишера, р<0,05 был принят как статистически значимый.
Результаты исследования. Средний возраст женщин 1 группы составил 55,9±4,8 лет, 2 группы - 54,3±4,5 года, 3 группы - 53,4±5,9 года и 4 группы - 51,7±3,2 год, причем обследованные первой группы были статистически значимо старше, чем четвертой группы (р<0,001). Данное различие обусловлено тем, что в последней группе отмечалось наибольшее количество женщин в периоде менопаузального перехода (р=0,032) (рис. 1).
Рис. 1. Распределение женщин в периоде менопаузального перехода и постменопаузе по группам (*р=0,032).
Возраст наступления менопаузы у 18 женщин 1 группы был в 50,0±3,3 года, у 15 обследованных 2 группы - в 48,2±4,6 лет, у 14 пациенток 3 группы - в 49,6±4,1 лет и у 12 женщин 4 группы - в 47,0±4,2 лет, то есть прекращение менструальной функции в обследованных группах произошло практически в одно и тоже время с преобладанием естественной менопаузы над хирургической (рис. 2).
Рис. 2. Возраст на момент обследования и время наступления менопаузы обследованных женщин (** р<0,001).
Из акушерско-гинекологического анамнеза известно, что у всех женщин менархе наступило в среднем в возрасте 13 лет, в первых трех группах было по 4 беременности, а в последней - 3, при этом среднее количество родов - 2.
Среди установленных гинекологических заболеваний на первом месте была миома тела матки и воспалительные заболевания органов малого таза, на втором месте - патология шейки матки, на третьем - доброкачественные заболевания молочных желез и эндометриоз.
Индекс массы тела (ИМТ) у всех женщин был избыточным, хотя выявлена тенденция к его снижению в последних двух группах: 28,8±4,1, 28,9±4,7, 26,9±4,0 и 26,3±4,8 соответственно. Прибавка веса в периоде менопаузального перехода и постменопаузе составила в 1 группе - 4 кг (от 0 до 11,2), во 2 группе - 3,5 кг (от 0 до 10), в 3 группе - 2,5 (от 0 до 8) и в 4 группе - 1,5 кг (от 0 до 4), при этом прослеживается отчетливая тенденция максимальной прибавки веса в 1 группе. Соотношение окружности талии и бедер превышало норму (0,80) в первых двух группах, а в остальных этот показатель был нормальным, хотя статистически значимых отличий выявлено не было.
При анализе имеющихся соматических заболеваний выявлено, что на 1 месте был остеоходроз различных отделов позвоночника, на 2 месте - патология желудочно-кишечного тракта. Гипертоническая болезнь занимала 3 место и среди групп имелось статистически значимое различие по частоте ее распространения: в 1 группе - 12 (60%) женщин, во 2 и 3 - по 5 (25%) человек (р=0,035) и в 4 - 2 (10%) (р=0,001). Соответственно пациентки 1 группы чаще по сравнению с последней принимали антигипертензивные препараты, многие из которых как известно снижают уровень секреции мелатонина (р=0,002) [1]. На 4 месте выявлены другие сердечно-сосудистые заболевания и патология щитовидной железы.
Значения модифицированного менопаузального индекса Куппермана (ММИ) указывали на наличие климактерического синдрома легкой степени тяжести у всех женщин: 27,3±11,3, 26,2±9,5, 25,2±9,8 и 19,0±9,3 баллов соответственно. Однако, женщины последней группы имели наименьший ММИ по сравнению с первой группой (р=0,02). Нейровегетативный компонент ММИ был практически одинаковым в группах (рис. 3), а метаболический и психоэмоциональный превалировали в 1 группе по сравнению с 4 группой (р=0,015).
Рис. 3. Значения модифицированного менопаузального индекса Куппермана и его компонентов (симптомов) у женщин четырех групп (* р=0,02; ** р=0,015).
Результаты опросника, косвенно определяющего наличие дефицита мелатонина, показали, что у всех обследованных уровень мелатонина начинает снижаться, действительно в 1 группе - 7,1±2,9 баллов, во 2 группе - 7,8±2,7, в 3 группе - 7,7±3 и в 4 группе были наименьшие значения - 5,6±3 балла. Однако, судя по этому тесту, пациентки еще не испытывали явный недостаток секреции мелатонина.
При анализе факторов, снижающих секрецию мелатонина, были выявлены статистически значимые различия между 1 и 4 группами по частоте приема лекарственных средств, в первую очередь ß-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов, нестероидных противовоспалительные средств, при этом в 1 группе эти лекарства женщины принимали чаще (р=0,002). Однако, кофе больше любили пациентки последних двух групп по сравнению с 1 группой (р=0,007) (таб. 2). Нерациональное питание было характерно больше для 1 группы: при повышенной калорийности пищи и употреблении алкоголя во время ужина женщины старались не есть после 19.00 до сна, хотя статистически значимых различий с остальными группами не установлено.
Таблица 2. Частота распространения в группах факторов, снижающих секрецию мелатонина
Примечание: ** р<0,01.
Кроме того, мы изучили содержание гормонов гипофиза и яичников в сыворотке крови у обследованных женщин (таб. 3).
Таблица 3. Гормоны гипофиза и яичников в сыворотке крови обследованных женщин
Примечание: ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, ЛГ - лютеинизирующий гормон, 1)* р<0,02, 2)* р<0,01.
Анализируя лабораторные данные гормонального профиля обследованных пациенток, необходимо заметить, что, не смотря на полученные статистически значимые различия уровня эстрадиола в первых трех группах и общего тестостерона в двух крайних группах, можно наблюдать неравномерное изменение этих показателей от группы к группе, в том числе медиан фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ). По всей видимости, это связано с наличием женщин менопаузального перехода в группах, у которых функция гипофиза и яичников весьма не стабильна и носит флюктуирующий характер [4, 8].
Важно подчеркнуть, что основная задача исследования была установить, по каким признакам обследованные группы отличались друг от друга при использовании лишь одного критерия для формирования выборок - значений конечного метаболита мелатонина 6-СОМТ. Группы были сформированы по принципу их принадлежности к четырем квартилям значений 6-СОМТ в утренней порции мочи.
Установлено, что группы с крайними квартилями значений 6-СОМТ статистически значимо отличались по возрасту, причем, чем выше уровень 6-СОМТ, тем женщины были моложе и почти каждая вторая была в периоде менопаузального перехода. Из соматических заболеваний в группе с нижним квартилем значений 6-СОМТ превалировала гипертоническая болезнь и прием антигипертензивных препаратов, усугубляющих снижение секреции мелатонина [1], по сравнению с последней группой. Все женщины имели климактерический синдром легкой степени, однако набольшее количество баллов ММИ и выраженные метаболические и психоэмоциональные нарушения более характерными оказались для 1 группы, чем для последней.
Данные опросника, косвенно определяющего наличие дефицита мелатонина, показали, что у всех женщин уровень мелатонина начал снижаться, поэтому полученные минимальные и максимальные значения уровня 6-СОМТ от 0,14 до 80,99 нг/мл не могут считаться нормой для женщин в менопаузальном переходе и постменопаузе. При анализе причин, снижающих секрецию мелатонина, установлен очень интересный факт относительно употребления кофе: чем чаще женщины пили этот напиток, тем уровень их мелатонина был выше. Однако по данным литературы именно наличие кофеина в рационе является важным фактором снижения уровня секреции мелатонина [1]. В тоже время пациентки с нижним квартилем значений 6-СОМТ нерационально питались чаще, чем остальные, и имели более высокий ИМТ, а также соотношение окружности талии к окружности бедер было более нормы, хотя это носило лишь характер тенденции со статистической точки зрения.
Анализ данных гормонального профиля пациенток выявил, что женщины с нижним квартилем 6-СОМТ действительно имели более низкий уровень общего тестостерона по сравнению с последней группой, и не отличались по уровню ФСГ, ЛГ, эстрадиола и пролактина. По данным литературы известно, что при низких значениях секреции мелатонина ФСГ и ЛГ сыворотки крови повышены, а эстрадиол и пролактин снижены по сравнению с нормальной секрецией мелатонина [1, 3].
Выводы. Обследованные женщины с самым низким квартилем экскреции 6-сульфатоксимелатонина в утренней порции мочи были старше, большинство из них находились в периоде постменопаузы и имели яркие проявления климактерического синдрома, чаще страдали гипертонической болезнью и принимали антигипертензивные препараты, при этом выявлен более низкий уровень общего тестостерона по сравнению с женщинами, у которых экскреция 6-сульфатоксимелатонина соответствовала самому верхнему квартилю значений.