Введение. Основной задачей медицины в современном обществе является поддержание физического, духовного и психологического благополучия человека. В последнее время глобальное медико-социальное значение предается проблеме остеопороза. Это заболевание проявляется возникновением переломов в различных отделах скелета. По данным литературы около 75 млн. жителей Европы, Японии и США поражены остеопорозом [24]. При исследовании пациенток в возрасте 50-55 лет данное заболевание диагностируют от 7 до 13-18%, старше 80 лет ¬- от 19-70% [20]. Во всем мире около 45 млн. женщин страдают остеопорозом, при этом риск возникновения остеопоретических переломов возрастает в комбинации с раком молочной железы, инфарктом миокарда и инсультом [22]. Статистические данные позволяют считать эту болезнь «безмолвной эпидемией» [20], которая обладает широким распространением, вносит значительный вклад в показатели общей заболеваемости, смертности и инвалидизации.
Остеопороз - глобальная междисциплинарная проблема. Его развитию способствуют: генетическая предрасположенность, возраст, женский пол, гормональные нарушения, дефекты образа жизни и питания, наличие сопутствующих заболеваний (эндокринные, ревматоидные, пульмонологические и т.д.), длительный прием отдельных групп лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, антиконвульсанты, гепарин, антацидные препараты) [7]. Эти факторы либо нарушают формирование костной ткани во время роста, либо способствуют нарушениям ее обновления в силу десинхронизации процессов костеобразования и костеразрушения.
Женщины теряют минеральную плотность костной ткани значительно быстрее по сравнению с мужчинами аналогичного возраста и, соответственно, имеют в 2-3 раза выше риск развития переломов [19]. Половые гормоны играют одну из ключевых ролей в процессах костного метаболизма. Эстрогены поддерживают гомеостаз между процессами костеобразования и разрушения. При их дефиците, остеобласты синтезируют фактор, активирующий остеокласты. В итоге запускаются процессы остеорезорбции. Длительное время роль гестагенов в процессах костного метаболизма недооценивалась. Lindsay et al. (1993) доказали их костно-протективный эффект [18], так как на мембране остеобластов имеются специфические рецепторы к прогестерону. Соответственно, нарушение гомеостаза половых гормонов приведет к разобщению процессов костного метаболизма.
Перестройку костной ткани регулируют многочисленные факторы и цитокины, каждый из которых влияет на сопряжение процессов разрушения (резорбции) и образования костной ткани.
Установлено, что у пациенток с доброкачественными образованиями яичников наблюдается дисбаланс эстрогенов и прогестерона. Эту патологию диагностируют у 7,8% женщин в репродуктивном периоде [15]. Обнаружение органических кист яичников является прямым показанием к их удалению. Частота оперативных вмешательств на яичниках составляет, по различным данным, от 7 до 26% [5]. В ходе операции происходит повреждение фолликулярного аппарата и нарушение кровоснабжения органа [9]. Далее гипоксия способствует нейродистрофическим изменениям в структуре яичниковой ткани, приводя к снижению функционального резерва и склерозу. По данным многих исследователей установлено, что удаление более 50% гонадной ткани приводит к нарушениям менструальной и репродуктивной функций, психоэмоциональным расстройствам и эндокринопатиям [4].
Последние системные разработки экспериментальных методов исследований позволяют оценить процессы перестройки костной ткани путем определения изменений специфических маркеров обменных процессов в костной ткани. Остеокальцин - неколлагеновый белок, маркер формирования костной ткани. Уровень этого протеина в крови отражает степень активности остеобластов, так как остеокальцин образуется в результате остеосинтеза [10]. Его функцией является связывание кальция и гидроксиаппатитов. ß-CrossLaps - маркер резорбции кости образуется в результате распада коллагена I, составляющего 90 % органического компонента костей. При повышении интенсивности процессов рассасывания костей в крови повышается содержание этого маркера [14]. В литературе имеются данные, что высокий уровень ß-CrossLaps является индикатором риска ранних переломов у женщин, обусловленных остеопенией [12].
Цель исследования - изучить особенности костного обмена у женщин до и после хирургического лечения доброкачественных образований яичников, а также оценить влияние противорецидивной терапии гестагеном на изменение направленности процессов метаболизма костной ткани.
Материал и методы. Проведено обследование и оперативное лечение 35 женщин репродуктивного возраста с доброкачественными образованиями яичников, находившихся на госпитализации в гинекологическом отделении ОГБУЗ «Клиническая больница №1» г. Смоленска. Все пациентки были разделены на 2 группы: 1 группу составили 25 (71,4%) женщин с эндометриоидными кистами, 2 группа - 10 (28,6%) пациенток с дермоидными кистами и цистаденомами.
Критериями исключения из исследования стали: прием комбинированных оральных контрацептивов в течение последних 6 месяцев; наличие у женщин других сопутствующих заболеваний, влияющих на метаболизм костной ткани (бронхиальная астма, тиреотоксикоз, гиперпаратиреоз, ревматические болезни, синдром мальабсорбции, язвенная болезнь желудка, печеночная и почечная недостаточность); прием лекарственных препаратов, снижающих минеральную плотность костной ткани (антикоагулянты, противосудорожные препараты, глюкокортикоиды, тиреоидные гормоны). В исследовании не принимали участия курящие женщины, так как в работе D. Cramer с соавт. (1995), было показано, что в данной категории пациенток имеет место эстрогенный дефицит, а также сниженный овариальный резерв [11].
Проверка гипотезы о нормальности закона распределения осуществлялась графическими критериями (бутстреп анализ, «методом огибающих» плотности и вероятности эмпирических данных) и формальным критерием Шапиро-Уилка. Вычисляли среднюю арифметическую (М) и среднюю ошибку средней арифметической (m). Оценка достоверности различий между группами проводилась критерием Стьюдента для 2 зависимых выборок и непараметрическим критерием Манна-Уитни. Различия считали достоверными при р<0,05. Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью пакета R версии 3.3.2 статистического анализа и визуализации данных.
Средний возраст исследуемых в 1 группе составил 29,93±1,18 лет, во 2 группе - 28,13±1,08 лет (р>0,05). Причем опухолевидные образования яичников чаще встречались до 30 лет (24 из 35).
В анамнезе у пациенток обеих групп одинаково часто встречались инфекционные и воспалительные заболевания дыхательных путей: в 1группе - 28,0% и 54,9% соответственно, во 2-й - 41,0 и 50,6% соответственно.
При изучении акушерско-гинекологического анамнеза 6 (24%) женщин из 1 группы имели одну и более беременностей, 14 (56%) - страдали бесплодием, 5 - не были заинтересованы в беременности. Во 2 группе исследуемых 7 (70%) пациенток имело одну и более беременностей, 1 (10%) - страдала бесплодием, 2 (20%) - пользовались контрацептивами и не были заинтересованы в наступлении беременности. Анализируя вышеизложенные данные, у женщин с эндометриоидными кистами достоверно чаще встречается бесплодие (p<0,05), что можно объяснить дисфункцией яичников. Из перенесенных гинекологических заболеваний отмечались вульвовагинит, хронический сальпингоофорит, патология шейки матки. Достоверных различий в частоте встречаемости сопутствующих гинекологических заболеваний в 1 и 2 группах не выявлено.
Среди клинических проявлений у пациенток с опухолевидными образованиями яичников наиболее частой жалобой был болевой синдром. Боли внизу живота различной интенсивности отмечались более чем у половины больных и одинаково часто встречались у пациенток 1 и 2 групп (53,5% и 60% соответственно). Второй по частоте жалобой были нарушения менструальной функции, которые встречались в 1 группе у 70% женщин, во 2 - у 25%. Жалоб не предъявляли 25% пациенток с дермоидными кистами и цистаденомами и 5% - с эндометриоидными кистами, для которых патология яичников была диагностирована при ультразвуковом исследовании.
Хирургическое лечение проведено 35 женщинам, лапароскопическим доступом. Лапароскопия проводилась по общепринятой методике в положении Тренделенбурга с углом наклона операционного стола 15-20˚ и наложением пневмоперитонеума. Цистаденомы (50%) при лапароскопии визуализировались в виде одностороннего, тонкостенного, округлого образования с гладкой капсулой. Размеры опухоли варьировали от 2,5 до 5 см. Дермоидные кисты (50%) визуализировались как округлые образования желтоватого цвета. В одном случае кисты были двусторонними. Диаметр образования от 2 до 10 см. Содержимое представлено волосами и жиром, в одном случае - костная структура. Эндометриоидные кисты определялись как округлые образования в 70% случаев односторонние, в 20% - двусторонние. Имели плотную склерозированную капсулу, с участками кровоизлияний, содержимое - темно-коричневое. Диаметр кист от 2 до 8 см.
В комплекс обследования входили общеклинические, гинекологические, клинико-лабораторные методы; ультразвуковое исследование органов малого таза в режиме реального времени с цветным допплеровским картированием по трансвагинальной методике, морфологическое исследование удаленных овариальных образований. Оценка состояния метаболизма костной ткани проводилась при помощи определения в сыворотке крови на иммунохемилюминесцентном анализаторе биохимических маркеров: остеокальцин и ß-Crosslaps. Гормональный статус определен до оперативного лечения иммуноферментным методом по уровню фолликулостимулирующего и антимюллерового гормонов [3]. Остеокальцин - высокочувствительный маркер формирования новой костной ткани. При синтезе он в больших концентрациях вырабатывается остеобластами и выходит в межклеточное пространство, где и может быть измерен [8]. ß-Crosslaps - продукт деградации коллагена I типа, отражающий активность остеокластов [17].
В послеоперационном периоде пациентки с эндометриоидными кистами (1 группа) в качестве противорецидивной терапии получали гестаген диеногест в непрерывном режиме в течение 6 месяцев.
Результаты и обсуждение. При исследовании гормонального статуса установлено, что у женщин с эндометриоидными кистами концентрации фолликулостимулирующего гормона достоверно выше в 1,4 раза по сравнению с группой пациенток с дермоидными кистами и цистаденомами (7,94±0,8 МЕ/мл и 5,64±0,28 МЕ/мл соответственно (р<0,05)). При оценке концентрации антимюллерова гормона получены следующие данные: в 1 группе средний уровень АМГ статистически значимо ниже в 2,1 раза относительно исследуемых 2 группы (1,78±0,33 нг/мл и 3,78±0,57 нг/мл соответственно). Н. Лемос с соавт. (2008) установили, что низкий уровень АМГ объясняется повреждением фолликулов в эмбриогенезе и их измененным составом [16].
Данные литературы свидетельствуют о том, что эндометриоидные образования возникают на фоне нарушения взаимоотношения секреций половых стероидов и приводят к неполноценной овуляции и неполноценности желтого тела [2], а также изменению направленности костного метаболизма. У больных эндометриозом наблюдаются хаотические выбросы ФСГ и ЛГ, а также снижение базального уровня прогестерона [1]. В литературе имеются убедительные данные о том, что менструальные циклы со сниженным уровнем прогестерона приводят к усилению процессов катаболизма костной ткани [23].
При сравнении показателей биохимических маркеров метаболизма костной ткани до оперативного лечения у исследуемых обеих групп получены следующие данные: уровень ß-Crosslaps в 1 группе был достоверно выше в 1,5 раза по сравнению с аналогичным показателем 2 группы (0,490±0,04 нг/мл и 0,340±0,025 нг/мл соответственно (р<0,05)). Маркер формирования костной ткани остеокальцин во 2 группе был статистически значимо выше в 1,1 раза, чем в 1 группе (19,4±0,54 нг/мл и 20,8±1,11 нг/мл соответственно (р<0,05).
Следовательно, пациентки с эндометриоидными кистами по сравнению с женщинами с дермоидными кистами и цистаденомами имеют определенную тенденцию к остеоразрушению. Направленность процессов костного метаболизма находится в зависимости, как от уровня, так и от соотношения половых гормонов [6]. Это имеет подтверждение в анализах различных публикациях о том, что высокий уровень ФСГ ассоциирован с ускоренной костной резорбцией, а соответственно с завышенными показателями распада костной ткани [13].
Аналогичные показатели измерены через 6 месяцев после оперативного лечения (на фоне противорецидивной терапии диеногестом 2 мг в непрерывном режиме 6 месяцев): у пациенток 1 группы выявлено статистически значимое снижение уровня ß-CrossLaps в 1,2 раза по сравнению с исходными данными (0,43±0,04 нг/мл), остеокальцин - увеличился в 1,4 раза (23,64±1,89 нг/мл) (р<0,005). Во второй группе - ß-CrossLaps был достоверно выше в 1,2 раза (0,39±0,03 нг/мл), остеокальцин - снизился в 1,1 раза (17,7±0,92) по отношению к исходным показателям (рис. 1, рис. 2).
Рис. 1. Маркеры костного метаболизма до и после оперативного лечения (ß-CrossLaps).
Рис. 2. Маркеры костного метаболизма до и после оперативного лечения (остеокальцин).
Повышение остеокальцина и снижение ß-CrossLaps в 1 группе говорит о восстановлении процессов образования новой костной ткани и замедлении остеоразрушения. Во 2 группе, наоборот, отмечается изменение направления костного обмена в сторону остеорезорбции.
В публикациях Prior JC (2005) констатировано, что повышение маркеров остеосинтеза происходит с начала терапии прогестероном. Автором доказано, что гестагены ускоряют костный метаболизм и улучшают новообразование кости независимо от концентрации эстрогенов [21].
Повышение концентрации остеокальцина в группе женщин с эндометриоидными кистами, получающие гестаген, свидетельствует о усилении образования кости.
Выводы
- Женщины с эндометриоидными кистами имеют нарушение костного обмена в сторону остеорезорбции.
- Противорецидивная терапия гестагеном (диеногест) у женщин, прооперированных по поводу эндометриоидных кист, позволяет нормализовать соотношение новообразования и разрушения костной ткани, повышая остеосинтез.
- Остеокальцин и ß-CrossLaps - высокоинформативные маркеры, которые могут использоваться для лабораторной диагностики нарушений метаболизма костной ткани.
- Женщины после резекции яичников без гормональной поддержки составляют группу риска по развитию остеопении, а в последствии - остеопороза.