Актуальность. Проблема острых респираторных заболеваний в педиатрической практике приобретает наибольшую актуальность, так как в структуре общей первичной заболеваемости детей на их долю приходится больше случаев, чем на все остальные болезни вместе взятые. Частые респираторные заболевания, следующие одно за другим, способствуют развитию дисбаланса компенсаторно-адаптационных механизмов организма ребенка и как следствие, формируется хроническая патология, возникают аллергические заболевания, обостряются латентные очаги инфекций и т.д. Острота данного вопроса у детей дошкольного возраста, определяется тем, что данный период характеризуется повышенной чувствительностью организма ребенка к респираторным инфекциям, обусловленной, прежде всего, отсутствием иммунологического опыта, необходимого для адекватного реагирования на микробную и вирусную агрессию, обилием возбудителей, процессом становления иммунной системы ребенка [1,3].
Помимо медицинских аспектов проблема частой заболеваемости детей имеет и серьезные социально-экономические последствия, так в структуре временной нетрудоспособности 93-95 % приходится на долю ухода за детьми, не говоря уже о расходах на их лечение [4]. Экономические потери от острых респираторных заболеваний (ОРЗ) выше, чем от других инфекционных болезней [5].
В этой связи актуальность изучения организации и проведение работы по разноуровневой профилактике по снижению заболеваемости у детей дошкольного возраста, создание и развитие условий, способствующих сохранению и укреплению здоровья, заслуживает особого внимания и должна быть приоритетным в практике врача во всех возрастных группах. Внедрение в практику эффективных профилактических технологий позволяет сохранять здоровье детского населения, а это, в свою очередь, следует рассматривать как мероприятие, обеспечивающее медико-демографическую безопасность региона и страны в целом [7,8].
Цель исследования: оптимизировать организацию профилактических мероприятий по снижению уровня заболеваемости острыми респираторными заболеваниями в дошкольных учреждениях.
Материалы и методы. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование проводилось с сентября 2011 года по апрель 2012 г в соответствии с Правилами проведения качественных клинических испытаний в РФ и Европейскими Предписаниями о GCP на базе МБДОУ «Детский сад общеразвивающего вида №46».Для решения поставленных задач были обследованы здоровые и часто болеющие в количестве 147 человек в возрасте от 2 до 6 лет. Продолжительность профилактической программы составила 8 месяцев. Программа профилактики ОРЗ представлена в табл. 1.
После подписания формы информированного согласия законным представителем ребенка на участие в клиническом исследовании было проведено начальное обследование ребенка, включающее оценку состояния здоровья, сбор анамнеза, анализ посещения детского учреждения, уровень содержания sIgA и плоские клетки поверхностного слоя эпителия. При соответствии критериям включения и отсутствии критериев исключения – методом случайной выборки ребенок был включен в одну из групп (согласно списку рандомизации) [2].
В исследовании использовался метод стратификационной рандомизации, что обеспечило однородность выборок групп по всем основным признакам: возрасту, полу, частоте заболеваний за период исследования, фоновой патологии Таким образом, все обследуемые были разделены на четыре группы.
Таблица 1. Программа профилактики острых респираторных заболеваний у детей дошкольного возраста в условиях организованного коллектива
Группа 1 – 30 пациентов, которые ежедневно получали дезоксирибонуклеат натрия (Деринат, производитель ЗАО «ФП «Техномедсервис»», Россия).
Группа 2 – 30 пациентов получали интраназальное закапывание интерферона альфа (Гриппферон, производитель Биотехнологическая компания ФИРН М).
Группа 3 – 30 пациентов получали интерферон лейкоцитарный человеческий жидкий в течение месяца сентябрь, ноябрь, январь, март, перерыв в месяц октябрь, декабрь, февраль.
Группа 4 (контрольная) – 30 пациентов получали плацебо в упаковке (стерильный 0,1% раствор натрия хлорида).
Заболеваемость детей респираторными заболеваниями изучалась в течение исследуемого срока, а также за год до проведения оздоровительных мероприятий по количеству эпизодов ОРЗ и количеству пропущенных дней по болезни путем просмотра поликлинических амбулаторных карт, а так же методом индивидуального обследования каждого ребенка, сбора анамнеза при непосредственном участии законного представителя.
Результаты исследования. Контингент детей МБДОУ «Детский сад общеразвивающего вида №46» по данным клинико-анамнестического анамнеза состоит из детей, следующих групп здоровья: I группа – 12, II группа - 54, III группа – 56, IV группа – 25. На диспансерном учете на 2011 г в детском саду состояло 37 детей что составляет – 25,2%.
Установлено, что дети, включенные в исследование, в анамнезе страдали рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями верхних дыхательных путей (не менее 3-4 раз за предыдущий год), кроме того, нами учитывалась и сопутствующая патология. У подавляющего большинства дошкольников отмечается наличие от 1 до 3 диагнозов в анамнезе, что свидетельствует о значительном снижении защитных сил детского организма.
Количество детей с хроническими заболевания вне обострения на момент первичного осмотра составило 55,1% (81 чел.).
Отдельно была выделена группа часто болеющих детей острыми респираторными заболеваниями (не менее 6 раз за предыдущий год) количество которых составило 23 чел. У 30,4% часто болеющих детей отмечались нарушения в психоэмоциональной сфере, проявляющиеся раздражительностью, повышенной утомляемостью.
Неблагоприятные факторы окружающей среды и неудовлетворительные жилищно-бытовые условия выявлены у 31,6%, что также способствует снижению общей сопротивляемости организма, наличию очагов латентной инфекции, раннему развитию болезни, особенно у детей с отягощенной наследственностью по аллергическим заболеваниям. У 43% детей анализ данных анамнеза позволил выявить наличие пассивного курения.
Анализ результатов исследования физического развития показал, что 19,6% детей имеют дисгармоничное развитие. Сравнительная характеристика показателей посещаемости детьми дошкольного учреждения представлена в табл. 2. Средний показатель посещаемости детей в месяц в первом полугодии 2011 г. в среднем вырос на 18%, чем за этот же период 2010 г., причем большую роль в этом сыграли дети из экспериментальной группы №1 (рост по сравнению с сентябрем 2010 г. составил более 20%). Средняя посещаемость детей в остальных экспериментальных группах достоверно не отличалась от этого показателя в сентябре 2010 г. Но, начиная со второго месяца исследования, наблюдался значительный рост (от 8 до 12%) показателя средней посещаемости детей по всем экспериментальным группам (причем максимально – в 1 экспериментальной группе), кроме группы №4, где, наоборот, отмечалось снижением этого показателя на 10%, что может свидетельствовать о начале сезонных заболеваний у детей.
Таблица 2. Сравнительный анализ посещаемость воспитанников детского сада за 2010-2012 года (M±m) (детодни)
Схожая динамика наблюдалась во все остальные сроки исследования, и по итогам составила: средняя продолжительность посещения детей в месяц составила 12,6, что на 26% выше, чем показатель 2010 г. Максимальный рост наблюдался в 1 экспериментальной группе и составил 14,5, что выше в среднем на 18% чем во 2 и 3 группе и выше почти на 50%, чем в 4 экспериментальной группе.
При анализе показателей заболеваемости воспитанников детского сада за последние 3 года (табл. 4) наблюдается снижение количества заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) с 76 до 42 случаев в год (в среднем на 45%), причем максимальное снижение наблюдалось в период проведения исследования, т.е. в момент медикаментозной профилактики. Количество пропущенных воспитанниками дней в году пропорционально снижалось с 649 детодней до 403 детодней, а если учесть показатели за последние 5 лет (табл. 3), то этот показатель снижался с 701 до 403 детодней соответственно. При этом посещаемость за 5 лет возросла с 54% до 86% (в общем количестве детодней это составило 15861 и 16374 детодня соответственно) (табл. 4).
Показатель заболеваемости часто болеющих детей снизился за 3 года на 12,5%, а индекс здоровья возрос почти в 3 раза (максимальный пик повышения этого показателя наблюдался во 2-е полугодие 2011 г. и в 1-е полугодие 2012 г., т.е. на момент проведения медикаментозной профилактики). Но при этом наблюдался парадоксальный эффект: если в среднем продолжительность болезни ребенка за последние 5 лет составляла 8,5±0,4 дней, то на момент проведения исследования, при повышении общей посещаемости, повышения индекса здоровья и снижении количества часто болеющих детей наблюдалось увеличения средней продолжительности болезни воспитанника в первом полугодии 2012 г. до 9,6±0,6 дней.
Такое состояние критерия может свидетельствовать о том, что на общем положительном фоне профилактических мероприятий продолжительность болезни увеличивалась у детей, не вошедших в группы исследования, и была равна среднему показателю по городу Воронеж.
Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что применение иммунотропных препаратов в столь короткие сроки приводит к росту среднего посещения детей дошкольного образовательного учреждения, причем максимальный эффект: повышение показателя на 15% установлен в группе №1 (после применения «Дерината»). Тем самым можно говорить о повышении устойчивости организма ребенка к сезонным заболеваниям.
При анализе заболеваемости в исследуемых группах в периоды эпидемического подъема заболеваемости ОРВИ и гриппа установлено, что применение препарата Деринат снижало уровень заболеваемости до 20% (в среднем по группам он составлял 43% (Гриппферон), 54% (Интерферон лейкоцитарный человеческий жидкий), 76-80% (в контрольных группах)). Большинство заболевших – 83%, из первой экспериментальной группы имели легкое течение ОРВИ, и продолжительность их болезни составила 5,2±0,9 дня. В группах применения Гриппферона и Интерферон также наблюдалось превалирования легкого течения болезни (62% и 56% соответственно), а продолжительность течения в среднем составила 8-9 дней.
Таблица 3. Средние показатели заболеваемости воспитанников детского сада в 2010-2012 годах (в расчете на 100 чел.)
Таблица 4. Значения секреторного иммуноглобулина А (sIgA, пг/мл) в смывах носовых ходов у исследуемых объектов группы №1 (М±m)
Примечание: здесь и далее * - р<0,05, n – количество исследуемых в группе.
Показатели заболеваемости детей, не получавших профилактику ОРВИ и гриппа, а также воспитанников из группы «Плацебо» не отличались: доминировало тяжелое течение ОРВИ (2/3 детей), а продолжительность болезни составляла в среднем 12 дней.
Результаты указанных исследований свидетельствуют о хорошей профилактической эффективности, иммуномодулирующей активности и безопасности применения препарата Деринат. Профилактический прием препарата Деринат в течение 1 месяца продемонстрировал повышение иммунорезистентности детей, что подтверждается увеличением сроков посещаемости детского учреждения, отсутствием заболеваний на момент приема препарат. Все это позволяет рекомендовать включение данного препарата в программы иммунореабилитации и профилактики ОРВИ и ОРВЗ у детей.
Одним из иммуноглобулинов играющим немало важную роль в здоровом респираторном тракте и в защите легких от болезней является секреторный иммуноглобулин A (sIgA).
Анализ уровня sIgA у исследуемых детей в первой группе (применение препарата Деринат) показал, что после 1 месяца введения уровень иммуноглобулина достоверно повысился на 30% по сравнению с исходным уровнем (р<0,05), в том числе у юношей на 35% (табл. 4).
После месячного перерыва во введении Дерината наблюдалось относительное снижение уровня sIgA по сравнению с показателями 1 месяца, но эти величины оставались выше на 23-25% по отношению к исходному уровню, в том числе и у юношей – на 27-28%. Вторичное применение по схеме препарата Деринат вызывало достоверное (р<0,05) увеличение sIgA на 40% по отношению к исходному уровню ( в том числе у юношей на 45%).
Последующее применение препарата у первой группы исследуемых детей показала, что вторичный месячный перерыв во введении не вызывал существенного снижения уровня sIgA – он оставался выше исходного уровня на 36-38% (в том числе и у юношей). Последнее, третье применение препарата в описываемой группе повысило уровень иммуноглобулина на 38% по сравнению с исходным показателем (табл. 4).
Таким образом, уровень секреторного иммуноглобулина А реагировал на применение препарата Деринат достоверным (р<0,05) повышением в среднем на 35-38% по сравнению с исходным уровнем.
Курсовое использование препарата Гриппферон® во второй исследуемой группе детей показал, что уровень sIgA достоверно (р<0,05) повышался в среднем на 15% после первого месяца введения (в том числе и у юношей) (табл. 5). Спустя месяц после первичного применения препарата во второй исследуемой группе значения секреторного иммуноглобулина А вернулись до исходного уровня, а у юношей наблюдалось даже незначительное (3%), но достоверное (р<0,05) снижение.
Таблица 5. Значения секреторного иммуноглобулина А (sIgA, пг/мл) в смывах носовых ходов у исследуемых объектов группы №2 (М±m)
Вторичное применение по схеме препарата Гриппферон вызывало достоверное (р<0,05) повышение величины sIgA на 12-14% (в том числе и у юношей). Очередной месячный перерыв во введении препарата достоверно снизил количество иммуноглобулина до исходного уровня. Заключительное применение препарата достоверно (р<0,05) повысило уровень секреторного иммуноглобулина А на 25-27% (табл. 5).
Таким образом, значения sIgA реагировали на курсовое применение препарата Гриппферон достоверным (р<0,05) повышением в среднем на 24-25% по сравнению с исходным уровнем. При этом наблюдался эффект возвращения уровня иммуноглобулина до исходного в моменты перерыва во введении препарата, что может свидетельствовать о нестойкости количества sIgA при применении Гриппферона.
В третьей исследуемой группе после того, как исследуемые дети получали жидкий лейкоцитарный человеческий интерферон после 1 месяца применения уровень секреторного иммуноглобулина А повышался не более чем на 5-6% по сравнению с исходным уровнем (табл. 6).
Таблица 6. Значения секреторного иммуноглобулина А (sIgA, пг/мл) в смывах носовых ходов у исследуемых объектов группы №3 (М±m)
Во время первого и второго месячного перерыва во введении препарата уровень sIgA возвращался до величин исходного уровня. Достоверно (р<0,05) значения показателя увеличивалось на 5% лишь на 5 месяце эксперимента (в том числе и у юношей – на 6%) (табл. 6).
Таким образом, при введении жидкого лейкоцитарного человеческого интерферона уровень секреторного иммуноглобулина А повышался незначительно (не более 5-6%), при этом во время месячных перерывов во введении препарата значения sIgA опускались до исходного уровня.
В четвертой (контрольной) группе у исследуемых, получавших плацебо в упаковке (стерильный 0,1% раствор натрия хлорида), уровень секреторного иммуноглобулина А планомерно и достоверно (р<0,05) снижался на всем временном протяжении эксперимента в среднем на 30-40% от исходного уровня. Причем у группы юношей снижение составило в среднем 25%.
Таким образом, применение плацебо вызывало значительное снижение уровня sIgA на всем протяжении исследования (табл. 7).
Анализ фармоэкономической эффективности применения препаратов по программе профилактики ОРЗ у воспитанников детского сада показал следующее: стоимость курсовой дозы: в первой группе она была максимальной и составила 199 рублей за первый этап (табл. 8). Стоимость курсовой дозы второй и третьей групп была 189 и 80 рублей соответственно. Таким образом, прямые расходы на профилактику ОРВИ 597 рублей для курсовой профилактики препаратом Деринат, 567 рублей для профилактики препаратом Гриппферон и 240 рублей для профилактики ОРВИ Интерфероном лейкоцитарным человеческим жидким.
Таблица 7. Значения секреторного иммуноглобулина А (sIgA, пг/мл) в смывах носовых ходов у исследуемых объектов группы №4 (М±m)
Таблица 8. Фармоэкономическая характеристика лекарственных препаратов, применяемых за один этап исследования
Примечание: * - рыночная стоимость препарата на момент начала исследования.
Коэффициент эффективности = (общее число участников - число заболевших) / общее число участников х 100 (1)
Учитывая коэффициент эффективности профилактики, вычисляемого по формуле (1) на основе данных, представленных в таблице №8, профилактика Деринатом была эффективнее: коэффициент составил 80, что было на 70% больше, чем при профилактики гриппфероном (коэффициент – 57) и на 85% больше, чем при профилактики интерфероном лейкоцитарным человеческим жидким (коэффициент – 47).
Средняя стоимость суток терапии ОРВИ с учетом всех расходов на лекартсевнную терапию и анализо-дигностические мероприятия составляет 608 рублей при тяжелом течении заболевания и 360 рублей при легком течении. Учитывая уменьшение сроков течения болезни при применении препарата Деринат до 5,2, и снижении тяжести течения болезни до 80% легкой формы, можно подсчитать, что терапия ОРВИ в таком случае составит 1870 рублей. При анализе терапии ОРЗ во 2 и 3 группе получилось, что стоимость курса составит 2808 и 2916 рублей соответственно, что почти в половину больше, чем при лечении той же нозологии, но при предварительной профилактики препаратом Деринат.
Кроме того, учитывая дополнительные расходы на лечение осложнений гриппа и ОРВИ, в среднем на одного человека, они составили 2470 рублей. Возникновение таких осложнений в 1 группе исследования составила всего 10%, во второй и третьей – 28% и 39% соответственно.
Таким образом, отмечается не только лечебная эффективность применения препарата Деринат (снижения остроты заболевания, снижение сроков течения болезни, высокий коэффициент эффективности), но и экономическая эффективность профилактики (сметная стоимость продолжительности терапии на 1/3 меньше, чем в остальных группах, а если сравнивать стоимость курса профилактики – 597 рублей), то она в 4 раза дешевле, чем средняя стоимость терапии ребенка дошкольного периода и на 45-50% эффективнее, чем профилактика гриппфероном и интерфероном лейкоцитарным человеческим жидким.
Таким образом, очевидна картина уменьшения сроков болезни и смягчения ее клинического течения при профилактическом применении препарата Деринат.