Актуальность. Генитальная инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса (ВПГ), продолжает оставаться неуклонно растущей проблемой здравоохранения, распространяясь среди миллионов людей во всем мире и серьезно влияя на состояние здоровья, особенно молодых сексуально активных лиц [3, 6, 11].
В основном это обусловлено широким распространением этих вирусов, длительной внутриклеточной персистенцией возбудителей, влиянием их на процессы иммуногенеза, частыми рецидивами, имеющимися сложностями в диагностике и терапии [7, 9, 10].
В настоящее время, несмотря на значительные успехи, достигнутые в диагностике и терапии урогенитальных инфекций, показатели заболеваемости остаются по-прежнему высокими как в нашей стране, так и за рубежом [1, 4].
Особое значение в структуре урогенитальных инфекций занимает герпесвирусная инфекция, обусловленная воздействием ВПГ ½ типов [5, 8].
Вопросы эпидемиологии, причин роста инфекции, частых рецидивов болезни, полиморфизм клинических проявлений, роли систем защиты организма в патогенезе и клиническом течении рецидивирующих форм герпетической инфекции требуют углубленного изучения и обусловливают необходимость совершенствования методов лечения пациентов с часто рецидивирующим генитальным герпесом, что и явилось целью нашей работы.
Материалы и методы. За период 2008-2011 г. под нашим наблюдением находились 97 больных с часто рецидивирующими формами (от 4 до 10 и более рецидивов в год) генитального герпеса (ГГ) обратившихся в кабинет анонимного обследования и в клинические подразделения РСНПМЦ ДиВ МЗ РУз. Из них мужчин было – 74, женщин – 23. Больные были в возрасте от 18 до 58 лет. Давность заболевания составляла от 1-го года до 5 лет.
На момент обращения все больные находились в стадии активных проявлений генитального герпеса. У 12 (12,4%) больных заболевание протекало в сочетании с ИППП, в том числе у 4 пациентов с урогенитальным хламидиозом, у 3 – с урео-микоплазменной инфекцией, у 5 пациенток выявлен урогенитальный кандидоз, в том числе 2 в сочетании с бактериальным вагинозом.
Клиническое обследование включало выяснение жалоб, сбор анамнеза, определение объективного статуса, изучение клинических проявлений заболевания, лабораторное исследование – на сифилис, ВИЧ, микроскопия мазков по Граму и культуральное исследование с использованием селективных питательных сред для выращивания микоуреаплазм, трихоманад, грибов рода Candida, ИФА анализ на Сhlamydia trachomatis, ПЦР исследования на ВПГ 1 и 2 типов с очагов поражения, серологические исследования на маркеры острой и хронической инфекции ВПГ 1 и 2 типов, содержание α- и γ-ИФН, ИЛ - 2, 4, определение состояния клеточного и гуморального звена иммунитета.
При выявлении урогенитальных инфекций проводилась стандартная терапия в соответствии с положениями «Стандартов диагностики и лечения по дерматовенерологии», утвержденных приказом МЗ РУз за № 377 от 28.28.2006 г. Для терапии генитального герпеса назначались препараты ациклических нуклеозидов. Клинико-лабораторные исследования проводились в динамике до и после лечения, систематизация результатов клинико-лабораторного обследования и оценка эффективности лечения осуществлялась путем регистрации результатов в индивидуальных картах обследования пациентов.
Результаты и их обсуждение. Результаты ПЦР исследования на ВПГ 1 и 2 типов с очагов поражения показали, что у 87 пациентов идентифицирован ДНК ВПГ 2 типа, у 7 больных выявлен ВПГ 1 типа, у 3 пациентов обнаружены оба типа вируса, что подтверждает этиологическую принадлежность вирусной инфекции к семейству Herpesviridae.
Полученные данные свидетельствуют о преобладании в генезе заболевания больных генитальным герпесом ВПГ 2 типа (89,7% как моно - инфекции и 3,1% в ассоциации с ВПГ 1 типа).
При изучении клинических проявлений генитального герпеса у мужчин выявлено, что очаги поражения у 32 (43,2 %) больных локализовались на коже лобка у корня полового члена. У 37 человек (50%) наблюдались поражения кожи тела полового члена с более частой локализацией элементов в области уздечки или венечной борозды, в 5 (6,7%) случаях отмечались различные сочетания локализаций очагов поражений (половые органы, кожа лобка, внутренняя поверхность кожи бедра).
У 15 (65,2%) женщин элементы генитального герпеса локализовались на коже больших половых губ, в 3 (13%) случаях - на коже лобка, ещё в 3 (13%) случаях на слизистой оболочке внутренней поверхности малых половых губ. Сочетания очагов поражения на коже больших половых губ и внутренней поверхности кожи бедра наблюдались у 2 (8,7%) пациенток.
В 8 (8,2%) случаях клинические проявления генитального герпеса были представлены эрозивно-язвенными и язвенными элементами поражений, субъективно во всех случаях заболевание сопровождалось выраженным болевым синдромом на местах поражений.
Клинически поражения генитального герпеса были представлены элементами в виде множественных пузырьковых, эрозивных, язвенных очагов с явлениями экссудации. Элементы ГГ располагались на слегка отечном, гиперемированном фоне кожных покровов и слизистых гениталий, которые сопровождались субъективными симптомами как зуд, боль, жжение в очагах поражения, а также с иррадиацией болевых ощущений в паховую область и в нижние конечности (у 15,5% больных). У 17 (17,5%) больных отмечались осложнения в виде пиодермии и одностороннего пахового лимфаденита.
Изучение частоты рецидивов генитального герпеса в группе обследуемых пациентов показало, что у 47 (48,4%) пациентов отмечалось от 4 до 6 рецидивов в год, у 29 (29,9%) больных до 8 рецидивов в год. В 21 (21,6 %) случаях рецидивы заболевания проявлялись от 1 до 2 раз в месяц, что составило 10-12 и более рецидивов в год.
Изменения локализации элементов поражения при рецидивах ГГ отмечали 32,9 % больных, а в 67,1% случаев при каждом новом рецидиве генитального герпеса высыпания локализовались на месте прежнего очага поражения.
В 35% случаев пациенты отмечали обострение ГГ после полового контакта, переохлаждения, приема спиртных напитков, у женщин в период каждой менструации. Большинство не смогли указать видимых причин. Отмечалось более затяжное течение заболевания с медленной эпителизацией у пациентов с преобладанием элементов поражения эрозивно-язвенного характера. Если в среднем эпителизация у 91,8% больных наступала на 6 - 8 сутки, то элементы эрозивно-язвенных очагов с явлениями экссудации регрессировали в среднем в течении двух недель.
Иммунологическое обследование больных выявило снижение относительного количества общего пула лимфоцитов, а также Т-лимфоцитов (СД-3. в среднем до 64%), Т-хелперов (СД-4) по сравнению с показателями лиц контрольной группы. Отношение CD4+/CD8+ снижено до 35% за счёт снижения количества CD4+ и компенсаторного увеличения числа CD8+ - клеток. Изучение дифференцировочных маркеров CD 16 выявило рост их относительного количества на 20%. Данные изменения характеризуют нарушение функционирования Т-клеточного звена системы иммунитета с угнетением его функций и преобладанием гуморального типа иммунного ответа.
Уровень CD4+ снижается при всех формах заболевания, которые наиболее выражены в группе больных с рецидивами ГГ от 8 и более раз в год, уровень CD8+ увеличивается в недостоверных пределах у 40% пациентов (в основном с числом рецидивов от 4 до 6 раз в год), а достоверный характер увеличения наблюдается в группе больных частыми рецидивами ГГ (до 8 и более раз в году). В целом, результаты показали четкую зависимость степени выраженности нарушений в иммунной системе от количества рецидивов.
Исследования гуморального звена иммунной системы выявили недостоверное увеличение уровня сывороточных иммуноглобулинов класса А, повышенный уровень сывороточных иммуноглобулинов класса М у больных генитальным герпесом соответственно, и значительное увеличение уровня сывороточных иммуноглобулинов класса G практически у всех обследованных больных.
При анализе полученных данных согласно относительного числа В–лимфоцитов (CD19+), отвечающих за уровень продукции защитных антител у больных ГГ, в среднем был повышен в 1,3 раза, в то время как уровень ЦИК повышался в среднем в 1,5-2 раза, относительно группы контроля, что характерно для хронического длительного течения инфекционного процесса (рис. 1).
Рис 1. Динамика показателей системы иммунитета у больных генитальным герпесом, n=75.
При изучении показателей цитокинов и интерферонов у больных с ГГ нами определено, что в группе пациентов с числом рецидивов до 8 случаев в год динамика изменения содержания цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-α) и интерферонов (a-ИФН, γ–ИФН) была незначительной. В данной группе больных отмечено увеличение содержания ФНО-α до 17% и содержания γ–ИФН до 15% по отношению к данным контрольной группы (рис. 2).
Рис. 2. Динамика цитокиновых и интерфероновых показателей с кратностью рецидивов до 8 раз в год.
В группе пациентов с частыми рецидивами генитального герпеса выявлено снижение до 85 -87% уровня ИЛ-2 и γ–ИФН. Снижение уровня a – ИФН была более выраженной и доходила до 65% в отличие от контроля. Уровень ИЛ-4 и ФНО-α повышался до 141% и 133% соответственно (рис. 3).
Рис 3. Динамика цитокиновых и интерфероновых показателей с кратностью рецидивов свыше 8 раз в год.
Заключение. Анализ клинического материала показал, что среди пациентов с ГГ в 51,6% случаях наблюдаются довольно частые рецидивы заболевания проявляющиеся от 8 до 10-12 и более рецидивов в год, с изменением локализации элементов поражения у 32,9% больных при последующих рецидивах заболевания, что может быть причиной несостоятельности системы иммунного контроля организма в группе обследуемых больных.
Полученные результаты у больных с рецидивирующим генитальным герпесом указывают на дисбаланс цитокиновой и интерфероновой системы лимфоцитов с нарушением дифференцировки Т-хелперов и пути сигнального ответа (Th1, Th2, Th0).
Данные отражают неполноценность противовирусной защиты организма на фоне иммунологической недостаточности, что снижает возможности макроорганизма в контроле репликации вируса, приводит к персистенции вирусной инфекции и размножению вируса, сокращению межрецидивного периода и рецидивам заболевания.
Это в свою очередь приводит к заключению о недостаточности монотерапии, в том числе и в виде ее супрессивной схемы, и необходимости проведения комплексного лечения больных с рецидивирующим генитальным герпесом с учетом особенностей функционирования системы иммунитета, что согласуется с данными литературы [2, 12].