Введение
Гипоксически-ишемическая энцефалопатия у новорожденных ведет к нарушению не только функции нервной системы (ЦНС), но и других физиологических систем, обеспечивающих гомеостаз организма, к которым относят кроме нервной, эндокринную и иммунную системы [1]. Среди факторов, повреждающих головной мозг новорожденного, кроме гипоксии, особо выделяют одно из метаболических нарушений - гипогликемию. Нередко трудно с уверенностью говорить, что повреждение мозга у конкретного ребенка связано именно с неонатальной гипогликемией, ибо обычно у него в перинатальном периоде была и другая патология (задержка внутриутробного развития, асфиксия, недоношенность и др.) [2]. Опасность гипогликемии заключается в генерализованном нарушении метаболических процессов вследствие дефицита энергии, что в дальнейшем может приводить к неврологическим нарушениям. Гипогликемия чрезвычайно опасна в раннем неонатальном периоде для недоношенных детей еще и тем, что, вызывая компенсаторное повышение мозгового кровотока, она может способствовать возникновению и прогрессированию внутрижелудочковых кровоизлияний. В подавляющем большинстве случаев неонатальная гипогликемия протекает бессимптомно [3].
Адаптация новорожденного ребенка к внеутробным условиям и его постнатальное развитие обеспечивается взаимосвязанной регуляцией со стороны ЦНС и эндокринной системы. Непосредственно в этих процессах участвует и система кровообращения, что обусловлено ее функцией транспорта кислорода, биологически активных веществ, структурного материала и основных источников энергии для клеток и тканей. Дефицит энергетического обеспечения клеток является сигналом, запускающим цепь регуляторных приспособлений. В неонатальном периоде интенсивное развитие организма, требующее значительного энергообеспечения, протекает в условиях адаптации к новой среде существования. Вследствие этого нейроэндокринная регуляция и процессы энергообеспечения у новорожденных детей имеют определенные особенности, характеризующие напряженность адаптации и незрелость физиологических функций [4].
В адаптации к внеутробному развитию участвует вся эндокринная система, однако кортизол, гормоны щитовидной железы играют самую существенную роль. Продолжительность ранней адаптации совпадает с ранним неонатальным периодом [5]. Значительная роль в защитно-приспособительных реакциях принадлежит гуморальным регуляторным системам, среди которых особое место занимает гипоталамо-надпочечниковая система[6]. Одной из важнейших констант метаболизма новорожденных является обеспечение нормогликемии в организме [7].
Цель исследования: выявить особенности клинического течения и периода гормональной адаптации у недоношенных новорожденных с бессимптомными гипогликемиями на фоне гипоксического поражения центральной нервной системы в неонатальном периоде.
Материалы и методы
В работе представлены особенности клинического течения неонатального периода и результаты изучения гормональной регуляции гликемии у недоношенных новорожденных различного срока гестации с гипоксическим поражением центральной нервной системы.
За период 2009-2011г. под наблюдением находились 110 недоношенных детей с рождения до 1 месяца жизни с гипоксически - ишемической энцефалопатией (ГИЭ) различной степени тяжести. Диагноз ГИЭ был выставлен согласно классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных, разработанной Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины (2000). Обследование детей проводилось на базе МБЛПУ РД №4 г. Томска (главный врач Л.А. Агаркова), отделения реанимации и интенсивной терапии, патологии новорожденных и II этапа выхаживания недоношенных, поликлинического отделения №1, №2 МБЛПУ ДГБ №1 г. Томска (главный врач В.А. Карташов).
Дети были разделены на следующие группы: в группу контроля вошли 20 условно недоношенных новорожденных, имеющих II а группу здоровья.
Первую группу составили 30 недоношенных новорожденных со сроком гестации 32-36 недель с выявленной бессимптомной гипогликемией; вторую группу составили 19 новорожденных со сроком гестации 26-31 недель с выявленной бессимптомной гипогликемией; третью группу составили 61 недоношенный новорожденный без выявленной бессимптомной гипогликемии со сроком гестации 26-36 недель. Все дети имели гипоксическое поражение центральной нервной системы различной степени тяжести (среднетяжелое и тяжелое). Статистически значимых различий по данному критерию между первой, второй и третьей группами выявлено не было.
Исследовали пуповинную кровь, взятую после рождения ребенка и кровь на 3-5сутки, 7-10 сутки жизни, взятую из периферической вены объемом 1-2 мл утром, натощак, до проведения инфузионной терапии. Определение гликемического профиля (6.00, 12.00, 00.00, 3.00) проводилось глюкометром фирмы OneTouch и соответствующими тест – полосками. Критерием неонатальной гипогликемии считали снижение уровня глюкозы в крови ниже 2,3 ммоль/л (в сыворотке) или ниже 2,6 ммоль/л (в плазме) [5]. Если концентрация глюкозы крови у новорожденного ребенка была ниже 2,6 ммоль/л, то согласно рекомендациям экспертов ВОЗ (1997): новорожденный получал питание (грудное вскармливание, либо кормление из бутылочки или через зонд); измерение глюкозы крови проводилось повторно через 1 час и перед следующим кормлением (через 3 часа). Если концентрация глюкозы менее 2,6 ммоль/л, то глюкозу в дозе вводили внутривенно вначале 0,2 г/кг/мин (2 мл 10% раствора в течение 1 минуты), а затем в дозе 6-8 мг/кг/мин (3,6-4,8 мл/кг/ч 10% раствора глюкозы). Контрольный анализ на гликемию повторяли через 1 час [8].
В сыворотке крови иммуноферментным методом определяли содержание адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, соматотропного гормона (СТГ), инсулина.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью пакетов Statistiсa 6, Miсrosoft Exсel 2007. Проверка нормальности распределения выборок проводилась с помощью W-критерия Шапиро-Уилки. Для каждого показателя в группах наблюдений вычислялись: среднее значение (М) и среднюю ошибку средней величины (m). Достоверность различия для выборок между двумя средними оценивалась по U-критерию Манна-Уитни. Для сравнительной оценки частот в группах был использован критерий χ2. В случае, когда значение в одной из ячеек таблицы частот было менее 5, сравнение проводилось с помощью одностороннего точного критерия Фишера. Различия между средними величинами в сравниваемых группах считались достоверными при р≤0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ клинико-анамнестических данных, проведенный для выявления неблагоприятных условий на внутриутробное развитие плода, показал, что во всех группах наблюдения у матерей отмечался большой удельный вес соматической патологии и гинекологических заболеваний по сравнению с группой контроля (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика соматических и гинекологических заболеваний матерей обследованных групп
Примечания: здесь и далее достоверность различий межгрупповая ▪р<0,05, ▪▪р< 0,01, ▪▪▪р<0,001; достоверность различий с группой контроля ٭р<0,05, ٭٭р< 0,01, ٭٭٭ р<0,001.
Диагноз симптоматической гипогликемии недоношенным детям I и II групп не был поставлен, так как симптомы гипогликемии (нистагм, снижение тонуса глазных мышц; срыгивания, анорексия, вялость, тремор, судороги, апноэ, приступы тахипноэ, склонность к гипотермии, бледность кожных покровов и др.) разнообразны и неспецифичны и могут развиваться также у новорожденных с нормогликемией на фоне гипоксически - ишемической энцефалопатии. Поэтому уровень глюкозы в сыворотке крови определяли лабораторным методом. Ведущим в клинической картине ГИЭ у них являлся синдром возбуждения. Чаще всего данный синдром встречался в группе новорожденных со сроком гестации 31-26 недель с выявленной бессимптомной гипогликемией 16(84,2%), по сравнению с группой недоношенных детей без выявленной гипогликемии 33(54,09%). Синдром угнетения с одинаковой частотой встречался в I и II исследуемых группах 20(33%), гипертензионный и синдром двигательных нарушений преобладали в I группе 10(33,3%). Судорожный синдром преобладал в группе недоношенных со сроком гестациии 31-26 недель с выявленной бессимптомной гипогликемией 6(31,5%); синдром вегето-висцеральных нарушений с одинаковой частотой (5,2-6,6%) выявлялись во всех исследуемых группах.
При патологическом течении антенатального периода развития плода и в результате преждевременных родах выявлены следующие изменения уровня и динамики гормональных показателей в неонатальном периоде. В первые сутки после рождения отмечены индивидуальные колебания уровня глюкозы в крови. Средние значения гликемии у недоношенных новорожденных исследуемых I и II групп были более низкими, чем в контрольной; при рождении и в 1-е сутки 2,23 ± 0,08ммоль/л и 2,13 ± 0,10ммоль/л соответственно(р<0,05). Внутриутробно плод не продуцирует глюкозу, у него нет глюконеогенеза, и вся глюкоза плода — материнская. Считается, что плод получает глюкозу со скоростью примерно 5—6 мг/кг/мин, и 80% его энергетических потребностей покрывается именно за счет глюкозы. Плод получает 20% энергетических потребностей из поступающих от матери лактата, аминокислот, глицерола, короткоцепочечных жирных кислот. Инсулин, глюкагон, соматостатин, гормон роста через плаценту не проникают.
Известно, что гипергликемия матери, приводя к повышению уровня глюкозы в крови плода (уровень глюкозы в плазме плода составляет примерно 70% от ее уровня в крови матери), повышает синтез его организмом инсулина, но не влияет на активность синтеза глюкагона и гормона роста. Сразу после рождения и перевязки пуповины ребенок должен самостоятельно обеспечивать мозг глюкозой (потребности мозга новорожденного в глюкозе составляют около 6—8 мг/кг/мин и вдвое превышают потребности мозга взрослого за счет большей его массы по отношению к массе тела), что происходит за счет активации гликолиза, гликогенолиза, липолиза и глюконеогенеза на фоне своеобразного гормонального фона после рождения[5]. Как известно, недоношенные дети имеют многочисленные причины для развития гипогликемии. Во-первых, у них меньше энергетические запасы (гликоген печени и жир). Во-вторых, они имеют более высокие концентрации инсулина. В-третьих, у недоношенных новорожденных гораздо хуже развиты механизмы глюконеогенеза (низкая концентрация микросомальной глюкозо-6-фосфотазы в печени у детей, родившихся на сроке гестации 24-36 недель) [8].
После рождения поддержание гомеостаза глюкозы в крови новорожденного обеспечивается эффективной функцией регуляторных механизмов, в первую очередь желез внутренней секреции. Наши исследования показали, что у недоношенных новорожденных в I и II исследуемых группах с бессимптомной гипогликемией при рождении уровень инсулина достоверно превышал значения по сравнению с группой контроля (17,01±0,49мкЕд/мл и 9,27 ±0,3649 мкЕд/мл соответственно; р<0,001). В III группе без выявленной бессимптомной гипогликемии уровень инсулина (7,76 ±0,28 мкЕд/мл) в 1,5 раза меньше, чем в группе контроля (р<0,01).
Статистически достоверных различий по уровню инсулина у недоношенных новорожденных I и II группы выявлено между собой не было (табл. 2).
Таблица 2. Уровень содержания инсулина мкЕд/мл в сыворотке крови у недоношенных новорожденных с ГИЭ, M±m
Содержание кортизола в сыворотке крови новорожденных (табл. 3) снижалось в первые сутки после рождения, но наиболее низкие значения кортизола были у детей с выявленной бессимптомной гипогликемией со сроком гестации 31-26 недель: на 5 сутки содержание уменьшалось в 1,5 раза (32,92±4,48) (р<0,0001) при сниженном базальном уровне. Особенности содержания кортизола в сыворотке крови недоношенных новорожденных, возможно, связаны со снижением функции коры надпочечников.
Таблица 3. Уровень содержания кортизола мг/мл в сыворотке крови у недоношенных новорожденных с ГИЭ, M±m
При рождении и на протяжении всего неонатального периода содержание АКТГ в сыворотке крови у недоношенных детей I, II и III групп было снижено по сравнению с контрольной группой (табл. 4).
На 1-3 и 5-7 сутки жизни происходило его снижение во всех группах детей, в сравнении с содержанием АКТГ при рождении. Не выявлялись статистически достоверные внутригрупповые различия в содержании АКТГ, в зависимости от наличия бессимптомной гипогликемии у недоношенных детей.
Таблица 4. Уровень содержания АКТГ в сыворотке крови пг/мл у недоношенных новорожденных с ГИЭ, M±m
Содержание соматотропного гормона в сыворотке крови у недоношенных новорожденных в возрасте первых трех суток были достоверно ниже у детей со сроком гестации 31-26 нед., чем у детей контрольной группы (на 3 сутки 7,88 ±0,32нг/мл и 24,46± 0,49 нг/мл; р <0,001; на 5-7 сутки 4,60 ±0,31 нг/мл и 28,15± 1,86 нг/мл; р <0,001 соответственно) (табл. 5). У новорожденных в группах с бессимптомной гипогликемией содержание СТГ достоверно ниже в 2 раза, чем в группе III и в контрольной группе (р<0,001). Уровни СТГ находились в прямой зависимости (r=0,6; p<0,05) от гестационного возраста и зрелости морфофункциональных систем недоношенных новорожденных.
Таблица 5. Уровень содержания СТГ нг/мл в сыворотке крови у недоношенных новорожденных с ГИЭ , M±m
Выводы
Таким образом, у недоношенных новорожденных на фоне ГИЭ ведущим в клинической картине являлся синдром возбуждения. Чаще всего данный синдром встречался в группе новорожденных со сроком гестации менее 31 недели с выявленной бессимптомной гипогликемией 16(84,2%), по сравнению с группой недоношенных детей, имеющих только ГИЭ 33(54,09%). Синдром угнетения ЦНС с одинаковой частотой 10(33%) встречался как в группе детей с выявленной гипогликемией, так и у детей без гипогликемии.
Проведенный анализ показал, что у недоношенных новорожденных с ГИЭ и бессимптомными гликемиями регистрировалась дисрегуляция гормональной адаптации, проявляющаяся повышением секреции инсулина и снижением уровня кортизола, адренокортикотропного (АКТГ) и соматотропного гормонов (СТГ) в сыворотке крови, которая была более выраженной у недоношенных детей со сроком гестации менее 31 недели.