Известно, что дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП) является ценным терапевтическим агентом, относительно хорошо изученным с точки зрения своих основных биологических эффектов у человека и экспериментальных животных. ДСИП оказывает антиоксидантное действие, показаны его геропротекторный, антистрессорный, противоопухолевый, противоишемический, противосудорожный эффекты [2].
Вопрос о молекулярном или рецепторном механизме, обеспечивающем эти эффекты, остается открытым. В качестве такового уже длительное время предлагается ГАМК-ергический эффект [5]. Особенностью выполненных на данную тему работ является то, что все они проводились на экспериментальных животных – мышах, крысах и кроликах, вопрос влияния ДСИП на содержание ГАМК у человека не изучался. Более того, однозначного ответа на вопрос, оказывает введение ДСИП у человека ингибирующее или активирующее воздействие на ЦНС, пока не существует. Между тем ответ на этот вопрос имеет определенное значение для клиники.
В настоящий момент имеется практически только одна методика, позволяющая неинвазивно оценивать соотношение процессов церебрального возбуждения и торможения у человека. Речь в данном случае идет о транскраниальной магнитной стимуляции (ТКМС). ТКМС, проведенная на различных уровнях моторной системы, может дать информацию о возбудимости моторной коры, функциональной интегральности интракортикальных нейрональных структур, проведению по кортикоспинальному, кортиконуклеарному и транскаллозальному путям, равно как и о функции нервных пучков и периферических нервов. Паттерны, обнаруженные при этом исследовании, могут помочь локализовать уровень повреждения ЦНС, а также имеют определенное прогностическое значение [9].
Период молчания – феномен, возникающий при проведении ТКМС: при наложении регистрирующих поверхностных электродов на мышцы конечностей и произвольном их напряжении регистрируется интерференционная кривая. При наложении стимулирующего импульса над моторной корой контралатерального полушария паттерн произвольного напряжения исчезает и затем снова появляется. Этот промежуток времени без регистрации произвольного паттерна на ЭМГ после магнитной стимуляции головного мозга называется «периодом молчания».
Спинальные тормозные механизмы, такие как торможение Реншо, как считается, обеспечивают только первые 50-60 мс периода молчания [6,7]. За остальное несут ответственность тормозные системы головного мозга. Существенную, если не определяющую роль в формировании периода молчания играет система ГАМКB [12]. При активации системы ГАМК период молчания удлиняется [9]. Данный феномен имеет место также при применении различных ГАМК-ергических средств. Исследование периода молчания считается на настоящий момент стандартным при возникновении вопроса о наличии или отсутствии у того или иного вещества ГАМК-ергической активности [4].
Исходя из вышеизложенных данных, мы провели исследование, целью которого было выяснить, влияет ли введение ДСИП на продолжительность периода молчания у человека.
Материалы и методы. Исследовалась продолжительность периода молчания и время центрального моторного проведения (ВЦМП) в двух группах. Группа эксперимента состояла из 4 человек, все мужского пола, средний возраст 42,5 года. Пациентам этой группы препарат пептида дельта-сна «дельтаран» был назначен в рамках профилактики гриппозной инфекции. ТКМС проводилось за 5 минут до первого приема препарата пептида дельта-сна (интраназально, в количестве 0,3 мг) и через 20 минут после него.
В группе контроля состояли 3 пациента, все мужского пола, средний возраст 40 лет. Никаких препаратов члены этой группы не принимали. ТКМС проводилось двумя сериями с промежутком 20 минут. В обеих группах все пациенты были правшами. Все пациенты обеих групп давали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.
ТКМС проводилось по стандартной программе оценки ВЦМП и периода молчания [4]. Использовался стандартный кольцевой койл. При исследовании ВЦМП койл размещался над контралатеральной моторной зоной коры, давалось не менее 10 импульсов до получения достоверных вызванных моторных ответов (ВМО). При исследовании периода молчания койл размещался над вортексом. Давалось не менее 10 стимулов, полученные данные усреднялись. Исследовались латентность, форма и амплитуда спинальных и корковых ВМО, ВЦМП, продолжительность периода молчания. Регистрирующие электроды при исследовании ВЦМП накладывались на m. abductor pollicis brevis с двух сторон, при исследовании периода молчания на m. abductor digiti minimi с двух сторон.
Так как имеется зависимость между временем суток и продолжительностью периода молчания и другими ТКМС-феноменами [13], все исследования в обеих группах проводились в одно и то же время, между 16:00 и 17:00. Отдельно учитывались и сравнивались все показатели, полученные с правой и левой стороны, а также усредненные по обеим сторонам.
Результаты и обсуждение. Никаких побочных эффектов в ходе приема препарата и после проведения ТКМС не зарегистрировано.
В группе контроля никаких достоверных изменений по показателям формы, амплитуды и латентности спинальных и корковых ВМО не выявлено. ВЦМП также принципиально не изменялось. Продолжительность периода молчания несколько увеличивалась, однако это увеличение не было достоверным (табл. 1).
В группе, получавшей препарат ДСИП, изменений по показателям формы, амплитуды и латентности спинальных и корковых ВМО не выявлено. ВЦМП после применения препарата ДСИП несколько увеличилось (в среднем на 1,2 мс), но это изменение не было достоверным.
Продолжительность периода молчания в группе, получавшей ДСИП, достоверно увеличилась (в среднем на 45,8 мс) (табл. 2).
Таблица 1. Параметры ТКМС в группе контроля
Таблица 2. Параметры ТКМС в группе, получавшей препарат пептида дельта-сна
Примечание: * - различия достоверны, p<0,05.
Увеличение продолжительности периода молчания имело место у всех членов группы. Полученные закономерности сохранялись при стимуляции как доминантных, так и недоминантных полушарий. Разброс параметров в зависимости от стимулируемого полушария носил стандартный характер: при стимуляции левого (доминантного) полушария у пациентов во всех группах продолжительность периода молчания была выше, чем при стимуляции справа.
Таким образом, интраназальное применение препарата ДСИП привело к достоверному увеличению продолжительности периода молчания и на уровне тенденции увеличивало время центрального моторного проведения. У человека первый эффект от применения препарата пептида дельта-сна возникает через 2-3 минуты (время, необходимое для движения молекул пептида по назоталамическому пути), относительно стойкий и измеряемый эффект, выражающийся, в частности, в изменении скорости кровотока по среднемозговым артериям, наступает через 15-20 минут после введения [2,3]. В нашем исследовании полученные с помощью ультразвуковой допплерографии данные подтвердились.
Как мы уже писали выше, считается, что феномен периода молчания обусловливается активностью системы ГАМК [12]. При активации системы ГАМК период молчания удлиняется [9]. Также это удлинение имеет место при применении ГАМК-ергических средств. В частности, при назначении препаратов вальпроевой кислоты период молчания достоверно удлиняется, при этом порог периода молчания не изменяется [8]. При использовании тиагабина – ингибитора захвата ГАМК из синаптической щели – период молчания дозозависимо достоверно удлиняется [14].
Известно, что при применении препаратов со сложным механизмом действия, не ограничивающимся ГАМК-ергическим эффектом (например, амантадина) достоверных изменений продолжительности периода молчания не происходит [11]. С возрастом нарастает содержание ГАМК в органах и тканях организма человека, что коррелирует с увеличением преобладания процессов торможения в ЦНС [1]. Продолжительность периода молчания при ТКМС с возрастом также неуклонно нарастает, порог же вызванного моторного ответа остается более или менее неизменным [10].
Мы можем предполагать, что применение препарата ДСИП в нашем случае вызвало увеличение интенсивности церебрального торможения. Учитывая имеющиеся экспериментальные и клинические данные, можно допустить, что ДСИП у человека оказывает ГАМК-ергическое действие. ГАМК-ергических веществ, пригодных для применения в клинике, известно относительно немного. Между тем ценность ограниченного повышения ингибирования ЦНС в ряде клинических ситуаций очевидна. Мы надеемся, что наша работа поможет в дальнейшем понимании механизма действия ДСИП у человека и способствует более широкому внедрению препарата на его основе в клиническую практику.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ в рамках Госконтракта № 16.552.11.7021 с использованием оборудования центра коллективного пользования ЦКП «Биотехнологический центр исследования экспрессии генома»." ФГБУ “РНЦРХТ Минздравсоцразвития РФ”.