Особенности течения и ведения беременности на фоне ВИЧ-инфекции

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова, г. Москва

Поражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) наиболее часто наблюдается в активном репродуктивном возрасте, приводя к бесплодию, невынашиванию беременности, внутриутробной инфекции, обусловливая заболевания плода и новорожденного, высокую детскую смертность [1,2,4].

По данным экспертов объединенной программы ООН, в мире насчитывается более 32 млн. ВИЧ-инфицированных людей. К группе высокого риска заражения ВИЧ относятся лица, которым была перелита кровь доноров или вводились препараты крови без предварительного контроля на ВИЧ (заражение подобным путем встречается все чаще). В настоящее время отмечается неуклонный рост числа ВИЧ-серопозитивных беременных. По различным данным, риск передачи ВИЧ от матерей детям составляет от 15 до 50%, зависит от стадии заболевания у матери и увеличивается при грудном вскармливании. Перинатальная смертность среди родившихся от ВИЧ-инфицированных женщин составила в 2000 г. – 22,4 на 1000 детей, родившихся живыми и мертвыми, в 2001 г. – 24,7. Рост числа ВИЧ-инфицированных новорожденных аналогичен динамике выявляемости беременных, инфицированных вирусом [1,2,5].

ВИЧ принадлежит к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Инфекции, вызываемые представителями этого семейства, обычно имеют длительный латентный период. Выделяют 2 типа вируса с различной структурой генома и серологическими характеристиками: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. При исследовании поверхностных гликопротеидов эти типы вирусов демонстрируют лишь 40% гомологичности аминокислот. Вирусная частица представляет собой ядро, окруженное оболочкой. Ядро содержит РНК и ферменты, обратную транскриптазу, интегразу, протеазу. Одним из механизмов уменьшения количества и снижения функции Т-хелперов является проникновение вируса в клетку, с последующим каскадом патологических реакций. Так РНК вируса, с помощью фермента ревертазы синтезирует ДНК, которая встраивается в генетический аппарат клетки, где может сохраняться в неактивном состоянии в виде провируса пожизненно. При активизации провируса в зараженной клетке идет интенсивное накопление новых вирусных частиц, что ведет к разрушению клеток и поражению новых [1,2,4].

В организме человека вирус с помощью гликопротеида оболочки gpl20 может соединяться с рецептором CD4 неинфицированных Т-хелперов, при этом как инфицированные, так и неинфицированные лимфоциты распознаются иммунной системой как чужеродные и разрушаются клетками-киллерами. Причиной гибели СD4-клеток могут быть биологически активные вещества - цитокины, секретируемые инфицированными ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухоли, интерлейкин-1. Инфицированные Т-хелперы приобретают способность образовывать синцитий, в результате чего резко снижается их количество. Так как рецептор CD4 наряду с Т-хелперами, играющими центральную роль в иммунном ответе, имеют клетки нейроглии, моноциты, макрофаги, эндотелий сосудов, можно объяснить обширный каскад патологических симптомов развивающихся при ВИЧ инфекции [1,2].

Сталкиваясь с чужеродным агентом (антигеном) макрофаги захватывают и перерабатывают его таким образом, что он начинает распознаваться Т-лимфоцитами. Т-хелперы с помощью лимфокинов активируют В-лимфоциты, которые вырабатывают иммуноглобулины - антитела, способные связать чужеродный антиген. Образуются комплексы антиген-антитело, которые выводятся из организма. Инфицированные ВИЧ СD4-клетки не могут осуществлять свою иммунную функцию, а В-клетки вместо синтеза специфических антител, начинают производить повышенное количество неспецифических иммуноглобулинов. Иммунная система при ВИЧ инфекции постепенно разрушается, нарушая нормальную реакцию на чужеродный агент, у человека формируется беззащитное состояние перед микроорганизмами, которые для здорового организма не представляют угрозы (оппортунистические инфекции) [3,4,5].

За первичным инфицированием ВИЧ следует длительный бессимптомный период: вирусемия держится на низком уровне, а репликация вируса происходит медленно. Ускорение репликации вызывает быстрое развитие инфекционного процесса и клиническую манифестацию. Причины, которые приводят к интенсивной репликации вируса, называются кофакторами, или триггерами. Ими могут быть герпесвирусы или любые другие антигены, стимулирующие Т4-лимфоциты.

В настоящее время общепринята Российская классификация ВИЧ-инфекции (Покровский В.И., 2001) [4].

I стадия - инкубации. Период от момента заражения до появления признаков острой инфекции и/или выработки антител обычно длительностью от 3 нед до 3 мес. В этой стадии идет активное размножение ВИЧ, но клинических проявлений еще нет и антитела не выявляются. В сыворотке крови можно обнаружить вирус, его антигены, нуклеиновые кислоты.

II стадия - первичных проявлений. Активная репликация ВИЧ продолжается, проявляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических проявлений и/или выработки антител.

Данная стадия может протекать в нескольких формах:

ПА - бессимптомная фаза (появляются антитела, но клинических проявлений нет - наиболее благоприятный вариант с точки зрения прогноза заболевания);

ПБ - острая ВИЧ-инфекция без вторичных проявлений (отмечается у 50-90% инфицированных лиц в первые 3 месяца после заражения). Она характеризуется разнообразной клинической симптоматикой, сходной с «детскими инфекциями». Часто наблюдается транзиторное снижение количества CD4 лимфоцитов, в связи с чем, возможны ангины, пневмонии, герпетические инфекции и т.д., наблюдается у 10-15% инфицированных.

При этом, чем тяжелее была острая инфекция, особенно если она сопровождалась вторичными заболеваниями, тем больше вероятность быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции.

III стадия - латентная. Развивается медленная прогрессия иммунодефицита с постепенным снижением уровня CD4 лимфоцитов (в среднем со скоростью 50-70 клеток/мкл в год), умеренной репликацией вируса и незначительной лимфаденопатией. Длительность от 2 до 20 лет и более, в среднем 6-7 лет IV стадия - вторичных заболеваний.

Продолжающаяся репликация ВИЧ, приводящая к гибели CD4 лимфоцитов и истощению их популяции, обусловливает на фоне иммунодефицита развитие вторичных оппортунистических заболеваний

IVA - развивается через 6-10 лет от момента заражения. Похудание не более чем на 10%, грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек, опоясывающий лишай, повторные фарингиты, синуситы (количество CD4 лимфоцитов снижено до 350-500 клеток/мкл). Фазы: прогрессирование (без противоретровирусной терапии или при таком лечении), ремиссия (спонтанная, после ранее проведенной противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии). IVБ - развивается через 7-10 лет от момента заражения (количество CD4 лимфоцитов снижено до 200-350 клеток/мкл). Ее фазы: прогрессирование (без противоретровирусной терапии или при таком лечении), ремиссия (спонтанная, после ранее проводимой противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии).

IVB - развивается через 10-12 лет от момента заражения (CD4 лимфоцитов менее 200 клеток/мкл). ЕЕ фазы: прогрессирование (без противоретровирусной терапии или при таком лечении), ремиссия (спонтанная, после ранее проведенной противоретровирусной терапии, на фоне противоретровирусной терапии).

V стадия - терминальная.

Диагноз подтверждается определением в плазме крови вируса или его антигенов в сочетании с ВИЧ-серологическими тестами. Острая инфекция сопровождается в основном высокой вирусной нагрузкой. Специфические находки включают определение р24 антигена, уровень которого достигает 1200-1400 мг/мл плазмы, количество вирусных копий - 106-108/мл плазмы. Определение количества вирусных копий в плазме - наиболее чувствительный метод [4,5].

Длительность клинических проявлений составляет от 5 до 44 дней, причем у половины больных 1-2 нед. «выздоровление» связано со снижением вирусной нагрузки в плазме. Снижение виремии сопровождается гуморальным и клеточным иммунным ответом. Гуморальный ответ - появление цитотоксических Т-лимфоцитов. Известно, что чем выше вирусная нагрузка, тем больше диссеминация вируса в центральную нервную систему (ЦНС) и лимфоидную ткань. Резервуаром вируса становятся лимфатические узлы, селезенка, миндалины и аденоиды. Инфицирование нелимфатической ткани происходит на поздних стадиях заболевания [1,2,3].

Проблема перинатальной ВИЧ инфекции имеет свои особенности. До настоящего времени не раскрыты закономерности вирусной персистенции в тканях эмбриона и плода, не изучены особенности специфической и неспецифической резистентности, а также тератогенез, онкологические и иные последствия внутриутробной вирусной инфекции. Необходима оценка генетического фона и других факторов, которые провоцируют, инициируют и поддерживают вирусную инфекцию у матери, эмбриона и новорожденного. Важно понять сосуществование в тканях плода возбудителя и антител к нему.

Передача ВИЧ от инфицированной матери к ребенку может происходить:

- антенатально (трансплацентарно, через амниотические оболочки и околоплодные воды, при диагностических инвазивных манипуляциях);

- интранатально (во время родов);

- постнатально (в период грудного вскармливания) [2,3].

Частота передачи каждым путем пока не определена, но внутриутробное инфицирование, по-видимому, происходит реже. В значительном числе случаев ВИЧ передается во время родов или на поздних сроках беременности. Этот вывод основан на отсутствии синдрома дисморфизма, связанного с ВИЧ, отсутствии проявлений инфекции ВИЧ при рождении. Только половина детей, у которых ВИЧ не обнаруживается в 1-ю неделю жизни, оказываются инфицированными в более поздние сроки [3,4].

Внутриутробное ВИЧ-инфицирование возможно на любом сроке гестации: ВИЧ был выделен из тканей 10-15-недельных абортусов, из амниотической жидкости в I и II триместрах, из плацентарной ткани после срочных родов. Свидетельствами внутриутробной передачи (начиная с 8 нед беременности) могут служить обнаружение ВИЧ-1 и вирусных антигенов (р24) в пробах околоплодных вод и плацентарной ткани. Вирус выделяли у некоторых инфицированных новорожденных при рождении, что предполагает пренатальную передачу. Очень ранние заболевания инфицированных младенцев позволяют предположить, что они заразились внутриутробно. По всей видимости, при инфицировании эмбриона в I триместре беременность, чаще прерывается самопроизвольно. При инфицировании в более поздние сроки беременность сохраняется. В ряде исследований показано, что антенатальное инфицирование происходит преимущественно незадолго до родов. Большинство исследователей придерживаются мнения, что около половины младенцев инфицируется непосредственно во время родов. Грудное вскармливание имеет значение приблизительно в 20% случаев перинатального инфицирования [4,5].

Однако вертикальная передача ВИЧ-инфекции происходит не всегда. Факторы, способствующие передаче вируса от матери к ребенку, достаточно сложны и многообразны. Передаче инфекции способствуют различные патологические состояния матери и плода, нарушение защитной функции плаценты, особенности течения родов. Безусловно, имеет значение состояние здоровья матери в целом. Отрицательно влияют употребление наркотиков, алкоголя, беспорядочные половые связи во время беременности, неполноценное питание. Риск перинатального инфицирования увеличивается при острой стадии ВИЧ-инфекции и прогрессировании заболевания с высокой виремией (более 10000 копий/мкл). Более половины женщин передали инфекцию при вирусной нагрузке более 50000 копий/мкл. Риск возрастает при снижении количества CD4 лимфоцитов менее 500 клеток/мкл крови, а также при экстрагенитальной патологии (заболевания почек, сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет) и других ЗППП у матери. Существует ряд подтипов ВИЧ-1, распространенных в различных географических зонах. Подтип Е обладает повышенной способностью инфицировать эпителиальные клетки влагалища и шейки матки. При инфицировании ВИЧ-2 вертикальная трансмиссия значительно ниже [5,6].

Огромное значение имеет состояние плаценты, ее морфологические свойства, повреждения клеток и чувствительности клеток к вирусу ВИЧ инфекции. Доказана корреляция между увеличением передачи ВИЧ и хориоамнионитом, плацентарной недостаточностью, а также преждевременной отслойкой плаценты и кровотечением. ВИЧ-инфекция может стать причиной преждевременных родов при антенатальном инфицировании. В родах недоношенный ребенок также подвергается большему риску в связи с незрелостью иммунной системы. Нарушение целостности кожных покровов и слизистых оболочек новорожденного становится дополнительным фактором риска.

Диагностика ВИЧ-инфекции и СПИДа включает в себя: лабораторную диагностику (специфические и иммунологические методы).

В Российской Федерации основным методом лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции является обнаружение антител к вирусу с помощью иммуноферментного анализа. Так же используется иммунный блотинг (метод для проверки специфичности результатов - выявление антител к определенным белкам вируса). Иммунный блотинг менее чувствителен, чем твердофазный ИФА. Производят выделение и идентификацию культуры ВИЧ (метод малодоступен, требует длительного времени, специального дорогостоящего оборудования и высокой квалификациии исполнителей). Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) используют для определения прогноза и тяжести ВИЧ-инфекции, при вакцинации, изменении терапии, для определения подтипа вируса в популяции, для сопоставления с клиническим течением болезни и уровнем CD4 лимфоцитов (определение вирусной нагрузки - количества копий РНК ВИЧ в плазме).

Иммунологические методы, позволяющие установить стадию заболевания: определение общего количества лимфоцитов, Т-хелперов (CD4), Т-супрессоров (CD8) и иммунокоррегуляторного индекса - соотношения CD4/CD8. Так уменьшение количества Т-хелперов до 500 клеток/мл свидетельствует о развивающейся иммуносупрессии, а в стадии СПИДа их менее 200/мл. Содержание Т-хелперов является важным прогностическим признаком. Риск развития СПИДа и летальности исхода в ближайшие 24 месяца у больных с количеством CD4 лимфоцитов больше 500 клеток/мл составляет 5%, а у лиц меньше чем с 50 клеток/мл - 70%. Уровень Т-хелперов помогает оценить потребность в антиретровирусной терапии, а повышение количества Т-хелперов через 1 месяц после начала терапии считается критерием ее эффективности. Таким образом, диагноз ВИЧ-инфекции устанавливают на основании эпидемиологических, клинических, лабораторных данных. В формулировке диагноза указывают стадию с подробной расшифровкой вторичных заболеваний [4,5].

Всем ВИЧ-инфицированным беременным разъясняют необходимость профилактического лечения с целью снижения перинатального инфицирования. Необходимо выделять группы риска по развитию осложнений во время беременности (гестозу, невынашиванию, кровотечению, развитию внутриутробного инфицирования плода, гнойно-септическим осложнениям).

Рекомендуют принимать комплекс витаминов и микроэлементов на протяжении всей беременности. Из-за высокой частоты анемии при ВИЧ-инфекции назначают препараты железа, фолиевую кислоту и другие препараты по показаниям.

К основным принципам лечения ВИЧ инфекции относят (В.В. Покровский 2001 г.): создание охранительного психологического режима; своевременное начало эффективной противоретровирусной терапии и профилактики вторичных заболеваний; тщательный подбор минимума лекарственных препаратов; ранняя диагностика и своевременное лечение вторичных заболеваний [4].

Таким образом, на мировом фармацевтическом рынке для лечения ВИЧ-инфекции и СПИДа представлены ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы протеазы ВИЧ и препараты из группы индукторов интерферонов, обладающие неспецифической противовирусной активностью.

Существуют определенные особенности антиретровирусной терапии при беременности: Беременные могут получать антиретровирусные препараты с целью противоретровирусной терапии ВИЧ-инфекции и химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ. Противоретровирусная терапия ВИЧ-инфекции проводится по жизненным показаниям с приоритетом сохранения жизни матери перед сохранением плода. Химиопрофилактика перинатальной передачи инфекции проводится в интересах плода, поскольку состояние матери в это время не требует применения антиретровирусных препаратов. В некоторых случаях терапия ВИЧ-инфекции у матери становится и профилактикой заражения плода [1,2,3].

Однако интенсивность терапии определяется в соответствии с клиническими, ммунологическими и вирусологическими показаниями и особенностями действия препарата на организм беременной и плода. Безопасность для плода при применении до 13 нед гестации для большинства антиретровирусных препаратов не доказана. При проведении противоретровирусной терапии ВИЧ-инфекции у беременных можно применять любой из зарегистрированных в Российской Федерации препаратов, несмотря на потенциальную опасность для плода, если нет возможности замены препарата на менее опасный препарат.

При выявлении ВИЧ-инфекции на ранних сроках беременности (в I триместре), если женщина планирует сохранить беременность, вопрос о начале терапии крайне сложен из-за вероятности эмбриотоксического и тератогенного эффекта, но при высокой вирусной нагрузке задержка с назначением противоретровирусной терапии ухудшит прогноз заболевания у матери и повысит риск заражения плода. С учетом стадии ВИЧ-инфекции, уровня CD4 лимфоцитов, количества вирусных копий и срока беременности определяют показания к антиретровирусной терапии. При сроке беременности до 10 нед лечение следует начинать на стадии IIА, IIБ и IIВ при вирусной нагрузке выше 100000 копий/мл; на стадии 1VB вне зависимости от количества CD4 и уровня вирусной нагрузки; на стадии III и IVA при количестве CD4 менее 100 клеток/мкл, вирусной нагрузке выше 100000 копий/мл [1,2,6].

При решении вопроса о назначении противоретровирусной терапии, когда беременность наступила на фоне уже проводимого лечения, его рекомендуется продолжать, если ВИЧ-инфекция находится на стадиях IIБ, IIВ и IVB. При этом необходимо учитывать риск для плода и корректировать схемы лечения. Женщине объясняют высокую вероятность тератогенного воздействия препаратов, применяемых на ранних стадиях эмбриогенеза. Наилучшим вариантом в данной ситуации следует считать прерывание беременности. На более благоприятных стадиях заболевания, если уровень CD4 лимфоцитов составляет не менее 200 клеток/мкл, проводимое лечение следует прервать до достижения 13 недель беременности. Однако если в этот период болезнь будет прогрессировать, лечение следует возобновить. Прием антиретровирусных препаратов прекращают до наступления у женщины фертильного менструального цикла, чтобы избежать эмбриотоксического воздействия. Отмена препаратов после задержки менструации менее эффективна в связи с тем, что процессы раннего эмбриогенеза уже завершены. Женщине необходимо объяснить, что возможен и тератогенный эффект препаратов, и перинатальная передача ВИЧ [4, 6].

Таким образом, на сегодняшний день остается важной проблемой поиск путей профилактики заражения плода и новорожденного от ВИЧ инфицированной беременной.

Список использованных источников:

  1. Гинекология - национальное руководство/ Под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. - 2009.
  2. Кулаков В. И. Инфекции, передаваемые половым путем: проблема настоящего и будущего// Акушерство и гинекология. 2003. - № 6. - С. 3-6.
  3. Лысенко А.Я. и др. ВИЧ-инфекция и СПИД-ассоциированные заболевания. - М., 1996. - 624 с.
  4. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции/ В.И. Покровский, В.В. Покровский, О.Г. Юрин// Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001. - №1. - С. 710.
  5. Рахманова А.Г., Виноградова Е.Н., Воронин Е.Е., Яковлев А.А. ВИЧ-инфекция. – СПб., 2004. – 696 с.
  6. Шувалова Е.П. Инфекционные болезни: Учебник для медицинских вузо.- М.: Медицина, 2005. - 696 с.