Введение. Досрочное завершение беременности при тяжелой преэклампсии (ПЭ) и задержке роста плода (ЗРП), как проявлений декомпенсированной плацентарной дисфункции, является единственным реальным путём снижения перинатальных потерь [1]. Наиболее неблагоприятные перинатальные исходы имеют место при родоразрешении до 34 недель по поводу тяжелых форм плацентарной недостаточности, в основе которых лежат ранние нарушения процессов инвазии трофобласта и ангиогенеза. В рамках Фонда Медицины Плода (FMF) проведены исследования эффективности пренатального скрининга ПЭ и ЗРП на основании комбинации материнских анамнестических факторов, артериального давления матери, пульсационного индекса маточных артерий, уровней фактора роста плаценты (PlGF) и ассоциированный с беременностью протеин-А плазмы (PAPP-A) в материнской сыворотке. Применение данной программы в нашей стране пока затруднено в связи с ограниченными возможностями использования сертифицированных FMF биохимических анализаторов, позволяющих определять сывороточный PIGF [2]. Единственным на сегодняшний день широкодоступным методом, позволяющим косвенно судить о формировании процесса инвазии трофобласта, остается допплерометрия маточных артерий. В тоже время чувствительность метода оценки маточных артерий в первом триместре беременности в прогнозировании ранней преэклампсии невысока (33,3%), что может быть обусловлено продолжением процессов инвазии трофобласта во втором триместре [3]. Кроме того, плацентарная недостаточность, манифестирующая нарушением маточно-плацентарного кровотока (МПК) реализуется в разных вариантах: преэклампсией, задержкой роста плода, а также их сочетанием. Несомненно, что анамнестические особенности беременной являются не только причиной нарушения ранней плацентации, но и оказывают влияние весь период процесса инвазии, а также определяют клинические проявления плацентарной недостаточности. Выявление влияния анамнестических факторов риска на клиническое течение плацентарной недостаточности и динамические изменения допплерометрических характеристик у пациенток с нарушением МПК в первом триместре беременности, позволит дифференцированно проводить профилактические мероприятия с целью снижения частоты досрочных родоразрешений при преэклампсии и/или задержке роста плода.
Цель исследования. Выявление анамнестических факторов риска развития ранней преэклампсии и/или задержки роста плода у пациенток с нарушением МПК в 11-14 недель беременности, их взаимосвязь с клиническими проявлениями плацентарной недостаточности и динамическими изменениями допплерометрических характеристик МПК.
Материалы и методы. Проведено ретроспективное исследование медицинской документации 135 пациенток, проходивших комбинированный пренатальный скрининг 11-14 недель беременности и ультразвуковое исследование в 18-21 неделю на базе КГБУЗ «Диагностический центр Алтайского края» в 2012-2014 гг. Критерием включения в исследование стало наличие нарушения МПК, проявляющееся повышением значения пульсационных индексов (ПИ) более 95 процентиля в 11-13(+6) недель [4,5]. Критериями исключения стали многоплодная беременность, хромосомные заболевания и пороки развития плода. По результатам исходов беременностей пациентки были поделены на две группы. Критериями включения в основную группу исследования (71 пациентка) стало досрочное родоразрешение до 34 недель беременности по поводу тяжелой преэклампсии и/или антенатального дистресса гипотрофичного плода. В зависимости от клинической и параклинической оценки течения беременностей у родильниц в основной группе были сформированы три подгруппы. К подгруппе IA были отнесены 34 пациентки, беременность которых была осложнена преэклампсией и завершилась рождением гипотрофичного новорожденного. К подгруппе IB – 19 пациенток, родивших гипотрофичных новорожденных, но без преэклампсии. К подгруппе IC –18 пациенток с осложненным преэклампсией течением беременности, родивших новорожденных без признаков гипотрофии. Группу сравнения (II группа) составили 64 пациентки с неосложненным преэклампсией течением беременности и отсутствием ЗРП. Статистический анализ результатов проводился с использованием программы SigmaPlot.
Результаты. Средние значения ПИ в маточных артериях не имели достоверных различий в сравниваемых группах и составили: в подгруппе IA – 2,28±0,53; в подгруппе IB 2,48±0,59; в подгруппе IC – 2,43±0,63; во II группе – 2,38±0,72 (P= 0,061-1,000) (рис. 1).
Рис. 1. Средние значения и стандартные отклонения пульсационных индексов маточных артерий в сравниваемых группах 11-14 недель
Хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) в сочетании с ожирением, имела место у пациенток подгруппы IA чаще прочих групп. Изолированная ХАГ выявлялась у пациенток подгруппы IB значимо чаще, чем в группе сравнения (табл. 1). Сахарный диабет выявлялся статистически значимо чаще у пациенток подгруппы IC по сравнению с прочими группами. У пациенток подгруппы IA значимо чаще имели место репродуктивные потери, а также преэклампсия и ЗРП в анамнезе, чем в группе сравнения. Различий по частоте встречаемости хронических заболеваний дыхательных путей, а также заболеваний мочевыделительной системы в группах сравнения выявлено не было. Хронические воспалительные заболевания матки и придатков, артифициальные аборты в анамнезе имели место в сравниваемых группах без значимых различий (табл. 1).
Таблица 1. Анамнестические характеристики пациенток с нарушением МПК в 11-14 недель
Рис. 2. Динамика нарушений МПК, выявленных в 11-14 и 18-21 неделю беременности у пациенток сравниваемых групп
При анализе динамических изменений показателей допплерометрии маточных артерий в 18-21 неделю беременности установлено, что нормализация маточно-плацентарного кровотока у пациенток группы сравнения имела место более чем в половине случаев (рис.2). Тогда как нарушение МПК сохранялось практически у всех пациенток с ЗРП, а у пациенток с преэклампсией без ЗРП нормализация кровотока имела место только в 15,8% случаев.
Расчет отношения шансов и доверительного интервала для значимых факторов повышающих риск развития ранней преэклампсии и/или задержки роста плода у пациенток с нарушением МПК в сроки 11-14 недель представлен в табл. 2.
Таблица 2. Отношения шансов и доверительный интервал для факторов, факторов повышающих риск развития преэклампсии и/или задержки роста плода у пациенток с нарушением МПК в сроки 11-14 недель
Примечание: ОШ – отношение шансов; 95% ДИ – доверительный интервал.
Обсуждение. Анализ экстрагенитальной патологии показал, что наиболее значимым фактором риска задержки роста плода является хроническая артериальная гипертензия. Патологические показатели маточно-плацентарного кровотока у таких пациенток являются проявлением нарушения полноценной инвазии трофобласта, возникающей в результате характерного для ХАГ снижения периферического кровообращения, в том числе спиральных артерий матки. В нашем исследовании наличие изолированной ХАГ в анамнезе стало фактором риска, повышающим вероятность развития ранней ЗРП без преэклампсии более чем в 5 раз. У пациенток с ЗРП и преэклампсией во всех случаях ХАГ манифестировала в сочетании с избыточной массой тела. Сочетание ХАГ и ожирения явилось фактором риска, повышающим вероятность развития преэклампсии и ЗРП у пациенток с нарушением МПК в первом триместре более чем в 12 раз. Патогенетическим механизмом развития этой формы плацентарной недостаточности может быть выраженная эндотелиальная дисфункция, сопровождающая проявления метаболического синдрома у пациенток с избыточной массой тела. Доказано, что ожирение способствует переходу физиологической инсулинорезистентности, характерной для беременности, в патологическую. Инсулин блокирует секрецию ангиотензиногена жировыми клетками, а его избыток способствует развитию ПЭ [6,7]. Другим немаловажным фактором развития преэклампсии при ожирении является способность инсулинорезистентности снижать активность фибринолитической системы за счет повышения содержания в крови ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 (PAI 1), играющего важную роль в патогенезе преэклампсии. [6]. Кроме того ожирение является биологическим механизмом ответственным за запуск гена AGT2R, повышающего риск развития преэклампсии за счет нарушения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [8]. Фактором риска соматической патологии у пациенток подгруппы IC явилась тяжелая форма сахарного диабета 1 типа, повышающая вероятность развития ранней преэклампсии без ЗРП в 18 раз. Основным патогенетическим механизмом развития преэклампсии при сахарном диабете является эндотелиальная дисфункция, развивающаяся в результате гипергликемии [9,10]. Анамнестическим фактором риска для пациенток с преэклампсией и ЗРП стал отягощенный преэклампсией в сочетании с ЗРП, а также репродуктивными потерями анамнез (табл.2). Объяснением повторному развитию преэклампсии может быть генетическая компонента, составляющая по данным отечественных и зарубежных специалистов до 50% всех причин, вызывающих её возникновение [11]. Наличие сохраняющего нарушения МПК в 18-21 неделю, свидетельствовало о влиянии факторов, способствующих нарушению процессов инвазии в течение всего периода плацентации у пациенток основной группы, тогда как у пациенток группы сравнения более чем в половине случаев происходила нормализация МПК уже к началу второй половины беременности. Таким образом, наличие выявленных в исследовании факторов риска у пациенток с нарушением МПК в 11-14 недель, повышает вероятность развития ранней преэклампсии и /или ЗРП и является показанием для проведения профилактических мероприятий с целью снижения тяжелых форм плацентарной недостаточности, требующих досрочного родоразрешения до 34 недель беременности.
Выводы
1) Факторами риска, повышающими вероятность развития ранней преэклампсии в сочетании с задержкой роста плода, у пациенток с нарушением МПК в 11-14 недель, являются преэклампсия и задержка роста плода в анамнезе (ОШ 12,92 [95% ДИ 2,64–63,31]); ХАГ в сочетании с ожирением (ОШ 12,83 [95% ДИ 4,62–35,64]) и репродуктивные потери в анамнезе (3,35[1,19–9,40]).
2) Фактором риска, повышающим вероятность развития ранней задержки роста плода без преэклампсии, у пациенток с нарушением МПК в 11-14 недель являются ХАГ, не сочетающейся с ожирением (ОШ 5,36 [1,27–22,56]).
3) Фактором риска, повышающим вероятность развития ранней преэклампсии без задержки роста плода, у пациенток с нарушением МПК в 11-14 недель являются сахарный диабет 1 типа (ОШ 18,00 [1,87–173,63]).