Введение. Преэклампсия (ПЭ), являющаяся тяжелым осложнением гестации, одна из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости, летальных исходов. Первопричина ПЭ до настоящего времени остается объектом споров. Ведущие концепции развития данного осложнения базируются на процессах неполноценного ремоделирования спиральных артерий с формированием эндотелиальной дисфункции и синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), которые приводят к полиорганной недостаточности [4,6,9].
Между тем эффективность использования современных принципов интенсивной терапии (ИТ) в лечении ПЭ по данным разных авторов значительно варьируется [1,2,7], а сернокислая магнезия, входящая в состав ИТ, до настоящего времени, остается одним из препаратов выбора [1,2]. Это обусловлено ее широко известным седативным, гипотензивным, противосудорожным, токолитическим и диуретическим действием [6,8]. Магния сульфат превосходит бензодиазепины, фенитоин и нимодипин по эффективности профилактики эклампсии (Cochrane Review), не повышает частоту операций кесарева сечения, продлевает действие миорелаксантов. Объединяя в себе свойства антикоагулянта и антиагреганта, не удлиняет длительность кровотечения, не увеличивает частоту инфекционных заболеваний и депрессий новорожденных [6]. Однако, даже при концентрации ионов магния в плазме крови ниже терапевтической, существует определенный риск развития тяжелых осложнений в ходе интенсивной магнезиальной терапии, в частности рядом авторов описан отек легких [4]. В клинической практике известны случаи, когда интенсивная терапия сульфатом магния не эффективна или сопровождается парадоксальной реакцией, а влияние его на функциональное состояние почек, несмотря на многочисленные исследования в этом направлении, не освещены в должной степени [1,3,5,6]. В связи с этим нами проведена оценка парциальной и тубулярной функции почек в условиях проведения различных вариантов ИТ, направленных на улучшение функционального состояния почек у женщин с ПЭ средней степени тяжести.
Цель - оценка функционального состояния почек и обоснование принципов патогенетически направленной ИТ почечной дисфункции у женщин с ПЭ.
Материалы и методы. Проведено рандомизированное контролируемое исследование 60 беременных. Средний возраст пациенток в обеих группах составил 26,8±1,5 лет. Первую группу составили 29 женщин с ПЭ средней степени тяжести, которым проводилась ИТ, отвечающая общепринятым современным позициям и рекомендациям. Применяли нормоволемическую гемодилюцию с контролируемой артериальной нормотензией, заключающейся во введении гемодилютанта и 25% сернокислой магнезии. Скорость и доза внутривенного введения сернокислой магнезии зависели от уровня среднего артериального давления, составляя не более 10 мл/час. Также в стандарт терапии, в зависимости от типа гемодинамики, входило применение вазодилататоров и антагонистов кальция. Вторую группу составили 31 женщина с ПЭ средней степени тяжести, которым проводилась дифференцированная, патогенетически обоснованная терапия, направленная на улучшение функционального состояния почек. У женщин, перед началом терапии, определялась и учитывалась осмотическая функция почек и коллоидно-онкотическое давление (КОД). Если клиренс осмотически свободной воды составлял менее -0,6 мл/мин, а КОД - менее 21 мм.рт.ст., терапию начинали с одновременного введения 6% гидроксиэтилкрахмала (ГЭК) 130/4 (в дозе 5,5 мл/кг/сутки со скоростью 300 мл/ч) и 25% раствора сернокислой магнезии (в дозе 0,9 мл/кг/сутки со скоростью 2,4 мл/ч). Приоритет от 01.04.2014г. №2014112746. Контрольную группу составили 17 женщин с нормой беременности. Критериями включения женщин в исследование были: формирование преэклампсии во второй половине беременности, отсутствие в анамнезе органических поражений сердечно-сосудистой системы, органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек. Тяжесть ПЭ оценивали по шкале Goeke в модификации Савельевой.
Забор крови для биохимических исследований совершали утром натощак в сухие пробирки BD Vacutainer (фирма «Becton Dickinson International», США). Оценку скорости клубочковой фильтрации (СКФ) осуществляли при помощи пробы Реберга-Тареева. Мочу собирали в виде двух часовых порций, в каждой из которых определяли минутный диурез (V) и концентрацию креатинина, получая два значения скорости клубочковой фильтрации. О состоянии тубулярной функции почек судили по концентрации β2 – микроглобулина мочи, с помощью стандартного набора фирмы «Orgentec», Германия. Определяли осмолярность плазмы (Osmpl) и мочи (Osmu) – осмометром «Vapro 5600» фирмы «Wescor, Inc», США, с последующим расчётом концентрационного коэффициента (КК), клиренса осмолярности (Cosm) и клиренса свободной воды (СH2O). По стандартной формуле рассчитывалось коллоидно-онкотическое давление. Исследование выполнено всем женщинам до и после проведения лечебных мероприятий. Статистическая обработка полученных данных выполнялась программами «Excel–2013» («Microsoft», США) и «Statistica 6.0» («Statsoft», США). Для оценки межгрупповых различий использовали t-критерий Стьюдента, результаты считали статистически значимыми при Р <0,05.
Результаты. Проведенные исследования показали, что у женщин с ПЭ средней степени тяжести до проведения ИТ нарушение функционального состояния почек отмечено у 78,7% пациенток в обеих группах. Выявлено снижение КК на 20% (Р<0,05), в большей степени за счет понижения Osmu на 18,3%(P<0,05) и в меньшей за счет Osmpl на 1,3% (P<0,05). Cosm при этом также уменьшался на 54,8% (P<0,05), главным образом, за счет сокращения V на 43,6% (P<0,05). СH2O понижался на 65% (P<0,05). На этом фоне СКФ уменьшалась на 40,2% (P<0,05), а концентрация креатинина возрастала на 81,9% (P<0,05). О выявленных изменениях тубулярного аппарата почек свидетельствовало выраженное повышение экскреции β2 – микроглобулина мочи на 175,4%.
Использование представленных выше вариантов ИТ, по-разному способствовало стабилизации парциальной и тубулярной функции почек (таблица 1). Так примененная общепринятая терапия в первой группе беременных позволила улучшить осмотическую и тубулярную функцию почек лишь в 58,6% случаев. Стабилизация функционального состояния почек подтверждалась повышением СH2O на 73,9% (Р<0,05). При этом Cosm и V повышались на 76,7% (P<0,05) и 76% (P<0,05) соответственно. Хотя следует отметить, что на этом фоне значения Osmu, Osmpl и КК колебались незначительно, не претерпевая статистически значимых изменений. При этом СКФ возрастала на 40% (P<0,05), на фоне умеренного понижения концентрации креатинина на 15,1% (P<0,05) и экскреции β2 – микроглобулина мочи на 24% (P<0,05).
У второй группы стабилизация почечной дисфункции зарегистрирована у 80,6% беременных. У этих пациенток отмечалось увеличение V на 90% (Р<0,05), за счет повышения Osmu и Osmpl на 19% (Р<0,05) и 3,4% (Р<0,05) соответственно. Cosm увеличивался на 122% (P<0,05), а СH2O – на 160,9% (P<0,05). КК повышался на 18,7% (P<0,05). При этом СКФ увеличивалась на 76,3% (P<0,05) на фоне понижения концентрации креатинина на 41% (P<0,05) и экскреции β2 – микроглобулина мочи на 45,5% (P<0,05).
Таблица 1. Осморегулирующая и тубулярная функция почек у беременных с ПЭ средней степени тяжести после терапии (M±m)
Примечания: * – достоверно по отношению к норме беременности (Р<0,05); ** – достоверно по отношению к общепринятой терапии (Р<0,05).
Обсуждение. Анализ клинико-лабораторных данных обследуемых женщин позволяет утверждать, что почки становятся органом – мишенью при развитии ПЭ. С другой стороны, можно предполагать, что почки являются одной из ведущих причин в патогенезе формирования ПЭ, способствуя быстрому нарастанию ее тяжести. Разбор и интерпретация полученных данных показали, что снижение СH2O, как признака нарушения выделительной функции почек и β2 – МГ мочи как признака нарушения ее тубулярной функции у женщин с ПЭ средней степени тяжести отмечаются раньше, чем повышение рутинных биохимических маркеров, используемых в повседневной практике. О правомерности данного положения свидетельствовало появление отчетливой динамики клинических и биохимических признаков почечной дисфункции при нарушениях СH2O и β2 – микроглобулина мочи. Использование общепринятой и дифференцированной, патогенетически обоснованной терапии по-разному влияли на функциональное состояние почек и их тубулярные отделы. Так общепринятая программа магнезиальной терапии приводила к кратковременному улучшению осмотической функции почек, по-видимому, за счет снижения реабсорбции ионов натрия и, вследствие этого, повышения СH2O, как интегрального показателя выделительной функции почек. При этом прирост темпа диуреза отмечался только в начале инфузии, с последующим его снижением, за счет кратковременного болюсного восполнения ионов магния. Однако использование такого способа введения не позволяло дозировать насыщение и создавать стабильную концентрацию ионов магния в плазме крови, а также пролонгировать этот эффект во времени. Это подтверждается результатами использования дифференцированной, патогенетической терапии во второй группе женщин. На фоне одновременного введения раствора ГЭК и дозированной длительной инфузии сернокислой магнезии отмечалось почти тройное увеличение СH2O. Такая тактика способствовала и позволяла одновременно повысить осмолярности плазмы, (удерживая ионы натрия в плазме крови), и создавать стабильную концентрацию ионов магния в крови. Данная программа разрешала не только увеличить темпа диуреза, и опосредовано, осмотическое разведение мочи, но и стабильно улучшить тубулярную функцию почек у исследуемых женщин. Это проявлялось повышением осмолярности плазмы с увеличением количества реабсорбируемой свободной воды, а также снижением экскреции β2 – микроглобулина, свидетельствуя об улучшении состояния тубулярного отдела нефрона. В 41,4% и 19,4% случаев проведение общепринятого интенсивного лечения не приводило к восстановлению функциональной способности почек в обеих группах.
Заключение. Таким образом, определение СH2O и β2-МГ являются чувствительными тестами при нарушении выделительной и тубулярной функции почек у женщин с ПЭ средней степени тяжести, которая наблюдаются у 78,7% пациенток. Использование этих тестов помогает выявить более тонкие изменения в функциональном состоянии почек, когда рутинные методы исследования недостаточно информативны, определить время начала и выбор тактики ИТ. Эти положения подтверждаются и результатами проведенных исследований. Так общепринятые современные принципы ИТ, проводимые без учета исходного наличия или отсутствия почечной дисфункции, позволяют улучшить функциональное состояние почек у 58,6% женщин с ПЭ средней степени тяжести. Проведение дифференцированной терапии патогенетически направленной терапии с учетом функционального состояния почек способствует уменьшению проявлений почечной дисфункции у 80,6% женщин с ПЭ средней степени тяжести.