Актуальность изучения преждевременных родов (ПР) обусловлена высокой смертностью, заболеваемостью и инвалидизацией недоношенных младенцев, а также необходимостью огромных затрат системы здравоохранения на выхаживание и реабилитацию недоношенных детей [1]. По данным разных авторов в 35-60% случаев инициирующей причиной спонтанных ПР является ПРПО и несвоевременное излитие околоплодных вод, а в сроке сверхранних ПР (22-28 недель гестации) до 90% случаев [2]. Многочисленные исследования в нашей стране и за рубежом были посвящены изучению причин ПРПО при недоношенной беременности. На сегодняшний день к факторам риска ПРПО относят социально-биологические, генетические, эндокринные, иммунологические, соматические заболевания, пороки развития половых органов, половой инфантилизм, миому матки, осложнения течения гестационного периода [3]. Несмотря на большое количество научных исследований, эффективность предотвращения ПР невелика [4].
Необходимым условием обеспечения своевременной, эффективной, индивидуально нацеленной первичной профилактики ПРПО при недоношенной беременности является построение прогностической модели оценки риска формирования ПРПО на основании данных о наличии тех или иных факторов у женщины в раннем антенатальном периоде или, в идеальном случае, при планировании беременности.
Целью настоящего исследования явилось изучение возможности прогнозирования преждевременного разрыва плодных оболочек (ПРПО) в сроках 22-34 недели гестации в зависимости от наличия у матери факторов, определяющих риск возникновения данного осложнения.
Материал и методы.
Проведен ретроспективный анализ 312 историй родов пациенток, находившихся в КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический) Алтайского края» (главный врач Ершова Е.Г.) с 2012 - 2014 г. Основную группу (I) составили 205 пациенток, беременность которых осложнилась ПРПО при сроке гестации 22-34 недели. Основным критерием включения явился факт спонтанных преждевременных родов пусковым моментом которых явился ПРПО в сроки 22-34 недели гестации. Критериями исключения из исследования послужили индуцированные преждевременные роды по медицинским показаниям со стороны матери и плода. Контрольную группу составили 107 беременных с физиологическими срочными родами, отобранные случайным методом.
Диагноз преждевременного излития вод устанавливали на основании клинических данных (осмотр и обнаружение околоплодных вод в заднем своде влагалища), данных цитологического исследования мазка (кристаллизация амниотической жидкости в виде «феномена папоротника»), результатов специфических нитразиновых тестов. В сомнительных случаях применяли тест набор AmnisurROMTest (Амнишур).
На первом этапе настоящего исследования проводилось сравнение частоты и выраженности социально-гигиенических и клинико-анамнестических факторов риска с учетом лабораторных (общеклиническое, цитологическое, бактериологическое, ПЦР исследования) и инструментальных (ультразвуковое обследование, допплерометрия, кардиотокография) методов обследования. На втором этапе выполнялось построение прогностической модели с помощью метода бинарной логистической регрессии с последующей адаптацией ее для применения в клинической практике в виде диагностической карты включающей значение вероятности ПРПО выраженой в %, сумма которых отражает степень риска данного осложнения.
Статистическая обработка цифрового материала проводилась методами, принятыми медицинской статистикой с использованием пакета прикладных программ IBM SPPS Statistics (США), версия 20. Для количественных показателей определяли М - среднюю арифметическую, стандартное отклонение по выборке, ошибку средней арифметической (m). Проверку на нормальность распределений проводили по критерию Колмогорова - Смирнова, показателям эксцесса и асимметрии. При сравнении показателей, выраженных средними величинами, оценка статистической значимости различий производилась с помощью t-критерия Стьюдента. Качественные характеристики представлены в виде процентной частоты и ее ошибки. При сравнении относительных показателей статистическая значимость оценивалась при помощи критерия χ2, а также показателя отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ). Различия считались статистически значимыми при значении вероятности ошибки p<0,05. Для построения прогностической модели использовался метод бинарной логистической регрессии. Разработка диагностической карты риска возникновения ПРПО проведена с помощью трансформации полученной модели методом множественной линейной регрессии. Отбор факторов проводился методом исключения по критерию Вальда. Статистическая значимость определялась с помощью критерия χ2.
Результаты исследования и обсуждение.
За анализируемый период в КГБУЗ «Перинатальный центр (клинический) Алтайского края» наблюдалась динамика увеличения удельного веса ПР в общей структуре родов. Так доля ПР в 2012 г. составила - 12%, в 2013 г. - 13,8%, в 2014 г. - 15,8. С целью изучения значимости ПРПО было выявлено, что в 72% инициирующей причиной спонтанных ПР при сроках гестации 22-34 недели явилось преждевременное излитие околоплодных вод.
Всего было изучено 104 фактора, которые рассматривались с позиции усиления или снижения риска ПРПО. Из них 57 факторов наблюдались до наступления беременности и 47 реализовались в течение беременности. Все предикторы были разделены на 4 группы: 1) социально-гигиенического характера, 2) данные соматического анамнеза, 3) акушерско-гинекологический анамнез, 4) особенности течения настоящей беременности. В результате проведенного статистического анализа были определены 40 факторов, имеющих статистически значимую связь с риском возникновения ПРПО. Далее с целью построения прогностической модели все значимые факторы были включены в регрессионную модель, при этом отбор факторов проводился методом исключения по критерию Вальда, в итоге были выявлены 12 наиболее независимых и постоянных из них (табл. 1).
Таблица 1. Частота значимых факторов, имеющих доказанную связь с риском возникновения ПРПО в сроках 22-34 недели
Примечание: ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция, ИППП - инфекции передающиеся половым путем)
Установление факторов, повышающих риск ПРПО позволило с помощью метода логистической регрессии построить прогностическую модель (1) для определения вероятности возникновения ПРПО в каждом индивидуальном случае:
РПРПО=1/(1+e-z) (1)
где РПРПО - вероятность возникновения ПРПО выраженная в %, e - основание натурального логарифма = 2,71828.
Для вычисления z необходимо использовать факторы риска:
Наличие каждого из факторов обозначается 1, отсутствие фактора - 0. Вероятность ПРПО у беременной оценивалась следующим образом: при полученном значении РПРПО менее 50% женщина относилась к группе низкого риска развития данного осложнения, при значении РПРПО более 50% - к группе высокого риска. Чувствительность полученной модели составила 86,2%, специфичность - 82,8%. Общий процент верно предсказанных случаев наличия или отсутствия ПРПО составил 84,7%.
Примером использования прогностической модели (1) для расчета вероятности возникновения ПРПО может послужить клинический случай, описанный ниже.
1. Пациентка Ж., 32 года, наблюдалась в женской консультации по поводу беременности. Образование - высшее, до выхода в декретный отпуск работала учителем. Курение во время беременности - отрицает. Начало половой жизни в 17 лет, в анамнезе были 1 преждевременные роды в 32 недели. Проживает в незарегистрированном браке. Беременность по счету - третья. На учет в женскую консультацию встала в 8 недель беременности. Во II триместре беременности перенесла острый гестационный пиелонефрит, дважды была на стационарном лечении по поводу угрозы прерывания беременности. Анализы на наличие ИППП отрицательные, острые респираторные вирусные инфекции во время беременности отрицает. Наследственность не отягощена. Из перенесенных и имеющихся заболеваний отмечает наличие нейроциркуляторной дистонии по гипотоническому типу, хронического пиелонефрита, диффузного зоба I степени с эутиреозом.
Соответственно, у данной пациентки были установлены следующие значения факторов, учитываемых при расчете риска развития ПРПО:
- курение (XКУР = 0);
- нейроциркуляторная дистония по гипотоническому типу (Xнцд = 1);
- хронические воспалительные заболевания мочевыделительной системы (Xмвс=1);
- хронические воспалительные заболевания органов малого таза (Xвзомт=1);
- преждевременные роды в анамнезе (Xпр=1);
- самопроизвольные выкидыши в анамнезе (Xсв=0);
- рецидивирующая угроза прерывания беременности (Xрупб=1);
- кольпит во время беременности (Xквб=1);
- ИППП во время беременности (Xиппп=0);
- укорочение шейки матки менее 25 мм (Xушм=0);
- ОРВИ во время беременности (Xорви=1);
- острая бактериальная инфекция во время беременности (Xоби=1).
Подставив полученные значения переменных в формулу (1) была рассчитана вероятность возникновения ПРПО (РПРПО)в приведенном случае, которая составила 90%, вследствие чего женщина была отнесена к группе высокого риска ПРПО. Беременность у данной пациентки осложнилась ПРПО при сроке гестации 26 недель, в результате предпринятой выжидательной тактики с длительностью безводного периода 14 суток беременность завершилась рождением живого ребенка в 28 недель, с массой тела 1030 гр.
Учитывая сложность математического расчета логистической регрессии, с целью адаптации полученной модели (1) для использования в клинической практике врача акушера-гинеколога была проведена ее трансформация с помощью метода множественной линейной регрессии. При этом в качестве зависимой переменной выступило значение вероятности возникновения ПРПО, выраженной в %, а в качестве факторных переменных - те же 12 показателей, которые учитывались в модели (1). В результате было получено уравнение (модель 2).
где YПРПО% - вероятность возникновения ПРПО в процентах, 7 - константа (базовая вероятность ПРПО при отсутствии факторов включенных в модель), 13, 11, 10, 17 и т.д. - коэффициенты регрессии, определяющие на сколько увеличится риск возникновения ПРПО при наличии соответствующего ему фактора риска, остальные переменные соответствуют расшифровкам, указанным для модели (1).
Прогностическая регрессионная модель (2) характеризовалась прямой, статистически значимой корреляционной связью вероятности возникновения ПРПО и комплекса факторов-предикторов весьма высокой тесноты по шкале Чеддока (rxy = 0,935). Исходя из величины коэффициента детерминации R2, доля учтенных в полученной модели факторов составила 87,3%.
На рис. 1 сопоставлены значения вероятности возникновения ПРПО, рассчитанной по формулам (1) и (2), соответственно. Полученный график отражает высокую корреляцию указанных показателей.
Рис. 1. Результаты сопоставления вероятности возникновения ПРПО в %, рассчитанной с помощью модели (1), и оценки вероятности ПРПО, рассчитанной с помощью модели (2).
Диагностическая эффективность прогностической модели (2), определяемая как доля верно предсказанных случаев наличия или отсутствия ПРПО, составила 85,7%. Чувствительность была равна 86,2%, специфичность - 85,1%. Высокая эффективность прогностической значимости модели (2) позволяют рекомендовать ее использование в клинической практике врача-акушера-гинеколога.
По окончании исследования была разработана диагностическая карта, с помощью которой врачу акушеру-гинекологу можно определять степень риска в каждом конкретном случае как на этапе планирования беременности так и при диспансерном наблюдении беременной (табл. 2). Отсутствие факторов риска соответствует базовой вероятности ПРПО, составляющей 7 баллов (константа), наличие каждого из факторов увеличивает вероятность возникновения ПРПО у беременной на определенное количество %, соответствующих коэффициенту регрессии умноженному на 0 или 1 (0- отсутствие фактора, 1 - наличие фактора). При достижении суммы 50% и более предсказывался высокий риск ПРПО, при оценке менее 50% - риск ПРПО считался низким.
Таблица 2. Диагностическая карта вероятности возникновения преждевременного разрыва плодных оболочек
Ведущими факторами риска возникновения ПРПО по полученным данным являются острые и хронические инфекции урогенитального тракта и экстрагенитальные. У беременных с вагинитами по результатам нашего исследования риск возникновения ПРПО увеличивался на 27%, при наличии хронических воспалительных заболеваний матки и придатков на 17%, при наличии хронического воспалительного процесса органов мочевыделительной системы на 10%. По данным литературы на протяжении последних лет утвердилось обоснованное мнение о том, что ведущей причиной ПРПО является восходящее инфицирование околоплодных оболочек. Так, по данным Al-RiyamiN (2013) частота ПРПО увеличивается до 27,6% у женщин с наличием инфекций цервикального канала (хламидийная инфекция), бактериальных инфекций влагалища (вагинит, бактериальный вагиноз, кандидоз, трихомонадная инвазия) [5]. Goldenberg R.L. и соавт. (2008) установили, что часто встречающимся представителям микробных ассоциаций, которые служат причиной восходящего воспалительного процесса являются Ureaplasma urealiticum, Mycoplasma Hominis, Gardnerella vaginalis [6]. По результатам нашего исследования ИППП, выявленные во время беременности повышают риск ПРПО на 14%.
Факторами, повышающими риск ПРПО на 33% и на 14% явились, соответственно - острые бактериальные и вирусные инфекции во время беременности, при наличии которых возрастает потенциальная угроза проникновения инфекционного агента от матери к плоду. Так, по данным Ивановой А.Ю. (2011) ОРВИ в 1 триместре беременности и острый пиелонефрит во время беременности являются значимыми факторами ПРПО при невынашивании беременности [7].
Фактором, повышающими риск ПРПО на 25% явились ПР в анамнезе, основными инициирующими причинами которых оказались инфекции урогинетального тракта. По данным литературы при наличии ПР анамнезе риск повторных преждевременных родов доказан в 16-32% случаев [3,8].
Укорочение шейки матки, которое по результатам нашего исследования повышает риск развития ПРПО на 27%, на сегодняшний день также относят к ведущим причинам излития вод при недоношенной беременности. По данным Мартыненко П.Г. и соавт. (2011) укорочение шейки матки менее 25 мм во II триместре беременности повышает шансы ПРПО в 6,5 раз, а менее 20 мм в 31,4 раза [9]. Бесспорным фактором риска ПРПО считается злоупотребление никотином, которое оказывает влияние не только на исходы беременности, но и на состояние здоровья новорожденных. Известно, что никотиновая интоксикация формирует эндотелиоз и влияет на гемостаз, способствуя формированию осложнений беременности [10]. Так, по данным AGOG (2013) курение и наркомания во время беременности являются одними из наиболее значимых факторов, повышающих риск ПРПО при недоношенной беременности [3]. По результатам нашего исследования курение во время беременности повышает риск ПРПО на 13%.
Угроза прерывания беременности в I и во II триместрах беременности, как факторы, повышающие риск ПРПО отмечаются многими авторами. Так, по данным Мишутиной А.В. (2014) риск ПРПО при наличии угрозы прерывания беременности повышался в 5,4 раза [11]. В результате нашего исследования рецидивирующая угроза прерывания беременности является фактором повышающим риск ПРПО на 21%.
НЦД по гипотоническому типу по результатам нашего исследования повышает риск ПРПО на 11%. В течении последних лет появились работы, авторы которых высказывают мнение о том, что НЦД по гипотоническому типу можно рассматривать как вегетативную дисфункцию, являющуюся одним из наиболее распространенных синдромов, сопровождающих различные недифференцированные дисплазии соединительной ткани (НДСТ) [12], которые в свою очередь, являются к одними из причин ПРПО. Так, по данным Анастасьевой В. Г. и соавт. (2009) у беременных, имеющих костно-мышечные и висцеральные проявления НДСТ риск преждевременного излития вод повышался на 35% [13].
Выводы: Таким образом, исследование предикторов ПРПО и разработанная на основании полученных данных прогностическая модель и диагностическая карта дают возможность рассчитывать степень риска возникновения ПРПО в сроках 22-34 недели гестации, как на этапе планирования беременности, так и в раннем антенатальном периоде, что позволяет обосновать проведение профилактических мер и планировать индивидуальные программы вынашивании беременности высокого риска. На прегравидарном этапе в качестве профилактических мероприятий следует проводить санацию очагов инфекции, обосновать необходимость отказа от курения, провести мероприятия по выявлению и устранению управляемых причин невынашивания беременности, что особенно актуально у пациенток с НЦД.
При диспансерном наблюдении беременной следует своевременно диагностировать и проводить лечение вагинита, острых бактериальных и вирусных заболеваний. В случае укорочения шейки матки менее 25 мм по данным ультразвуковой цервикометрии и повторяющейся угрозе прерывания беременности необходимо проводить мероприятия в соответствии со стандартами, порядками помощи. Своевременная коррекция факторов, приводящих к преждевременному нарушению целостности околоплодных оболочек, способна привести к уменьшению частоты случаев ПР, что будет способствовать оптимизации перинатальных исходов в группах риска.