Синдром задержки развития плода (СЗРП) представляет собой особое патологическое состояние, характеризующееся замедлением роста и недостаточностью питания плода в результате уменьшения поступления к нему кислорода и питательных веществ. Внутриутробное отставание в развитии оказывает отрицательное влияние на последующее соматическое и психомоторное развитие детей, особенно 1-го года жизни. СЗРП имеет большой удельный вес в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности, а репродуктивные потери и затраты на комплексное лечение детей с СЗРП, причиняют значительный социальный и экономический ущерб. По данным Всемирной организации здравоохранения, число новорожденных с задержкой развития колеблется от 31,1% в Центральной Азии до 6,5% в развитых странах Европы. В Соединенных Штатах Америки СЗРП встречается в 10-15% родов, при этом выраженная интранатальная гипоксия наблюдается у 30% детей с задержкой роста. В России этот синдром отмечается в 2,4-17% случаев. Частота СЗРП повышается при различных видах экстрагенитальной и акушерской патологии [1, 4, 5].
В последние годы разработаны и продолжают совершенствоваться различные методы лечения СЗРП, однако проблема далека от своего разрешения. Не менее актуальным является вопрос взаимоотношений лекарств и развивающегося плода в последнее время отличается особенной остротой: статистика показывает, что свыше 92% женщин употребляют какие-либо медикаменты в разные сроки беременности. И причин для этого более чем достаточно. Не секрет, что нынешнее поколение женщин, находящихся в детородном возрасте, отличается весьма невысокими показателями здоровья (обилие хронических болезней, высокая восприимчивость к инфекциям и т.д.) - отсюда и частые врачебные вмешательства в такой, в общем-то, естественный процесс, каким является беременность [3, 6, 7].
Коррекция СЗРП, особенно на ранних сроках гестации, позволяет значительно улучшить перинатальные показатели. Стандартной схемы лечения не существует вследствие индивидуального сочетания этиологических факторов и патогенетических механизмов развития данного осложнения. Следует учитывать, что первостепенное значение в лечении занимает прежде всего коррекция нарушений маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотоков, патологических изменений реологических и коагуляционных свойств крови, а также улучшение микроциркуляции и сосудистого тонуса, оптимизация артериального кровообращения в системе мать-плацента-плод [2, 3].
К числу лекарственных средств, оказывающих воздействие на процессы микроциркуляции и реологические свойства крови, относятся «Пентоксифиллин»® и «Курантил 25»®.
Исходя из вышеизложенного, цель нашей работы представляла собой сравнительный анализ эффективности фармакологической коррекции СЗРП монотерапией препаратами «Пентоксифиллин»® и «Курантил 25»®.
Материалы и методы исследования: проведено ретроспективное и проспективное обследование 80 беременных женщин на сроках гестации от 28 до 36 недель. Критериями включения пациенток в исследование являлось: одноплодная беременность на сроке гестации от 28 до 36 недель, подтвержденный диагноз хроническая фетоплацентарная недостаточность (ХФПН), наличие синдрома задержки развития плода 1 и 2 степени, ассиметричная форма задержки развития плода. Критерии исключения: многоплодная беременность, синдром задержки развития плода 3 степени, симметричная форма задержки развития плода, экстрагенитальная патология у беременной женщины в стадии декомпенсации, диагностированные пороки развития плода.
Беременные были разделены на 2 клинические группы. После получения добровольного информированного согласия на участие в исследовании, беременные I группы получали «Пентоксифиллин»® внутривенно капельно в дозе 100 мг в 200-400 мл изотонического раствора натрия хлорида 1 раз в день 5-7 инъекций на курс через день; II группа (40 человек) - принимали «Курантил 25»® по 1 таблетке (25 мг) 3 раза в день в течение 4 недель.
В данном исследовании проводится изучение фармакологической эффективности медицинских препаратов, разрешенных к использованию Министерством здравоохранения и социального развития Российской Федерации, в связи с этим получено разрешение в региональном этическом комитете (РЭК) при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО КГМУ Минздрава России) от 23.0.2012 г. на осуществление данного исследования.
Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартных пакетов прикладных программ Excel (Microsoft, 2007). При расчетах количественных изменений, произошедших в одной группе до и после лечения, использовались параметрический (критерий Стьюдента) и непараметрический (критерий Уилкоксона) методы. Оценка достоверности различий между группами выполнена при помощи U-критерия Манн-Уитни. Полученные результаты выражались в форме среднее арифметическое (М) ± ошибка среднего (m). Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р<0,05.
Результаты и их обсуждение: возраст обследованных пациенток колебался от 15 до 47 лет и в среднем составил для беременных I группы 26,78±2,12; II группы - 24,98±1,98. Юных первородящих в I группе было 2,5% (1), во II группе - 5% (2). Возрастных первородящих в I группе 22,5% (9), во II группе - 10% (4). Преобладающее большинство женщин было в возрасте 21-29 лет - 76,3% (61). Пациентки групп исследования были сопоставимы между собой по особенностям анамнеза, соматическому и гинекологическому статусам, репродуктивной функции.
С целью получения информации о функциональных резервах фетоплацентарного комплекса всем пациенткам проводили ультразвуковое исследование (УЗИ), которое включало в себя плацентографию, фетометрию, оценку околоплодных вод. Эхографическое и допплерометрическое исследование проводили в сроки 28-36 недель беременности.
Ультразвуковое исследование, выполненное перед началом терапии, выявило особенности, представленные в табл. 1.
Таблица 1. Особенности ультразвуковой картины пациенток групп исследования до фармакологической коррекции
Примечание: здесь и далее * - р<0,05 показатель достоверности разности результатов между группами I и II.
Как видно из табл. 1, статистически значимой разницы по выявленным показателям ультразвуковой картины беременных женщин в группах исследования не обнаружено.
С целью контроля результатов проводимой терапии, УЗИ регулярно выполняли всем женщинам с частотой 1 раз в неделю (за время лечения выполнено не менее 4 УЗИ каждой женщине). Результаты представлены в табл. 2.
Таблица 2. Сравнительный анализ показателей ультразвукового исследования у пациенток групп исследования после фармакологической коррекции
Анализируя полученные данные после завершения терапии, можно сделать вывод о наличии положительной динамики в обеих группах исследования. Однако, по некоторым показателям (частота случаев плацентомегалии, расширения межворсинчатого пространства, СЗРП) достоверно лучшие результаты получены во II группе (р<0,05).
Всем беременным проводили допплеровское исследование кровотока в маточных артериях, артериях пуповины и сосудах плода. Характер гемодинамики в артериях пуповины позволяет судить о состоянии фетоплацентарного кровотока и о микроциркуляции в плодовой части плаценты. Для диагностики нарушения маточноплацентарного кровотока проводят исследования в маточных артериях с двух сторон. Срок беременности на момент исследования в среднем составил 31,2±0,4 недель в I группе и 32,1±0,6 недель во II группе. При анализе данных допплерометрии, выполненной при поступлении в стационар, установлено повышение индексов резистентности (ИР) маточных артерий и артерий пуповины плода, что указывает на нарушения кровотока в фетоплацентарном комплексе. Увеличение относительно соответствующей гестационной нормы ИР правой и левой маточных артерий свидетельствует о внутриутробной гипоксии плода и имеет место большая вероятность по формированию синдрома задержки развития плода.
Увеличение такого же показателя для артерии пуповины говорит уже о фетоплацентарной недостаточности, то есть о том, что вследствие сосудистой патологии на микроциркуляторном уровне компенсаторно-приспособительные реакции плода уже не справляются со своей задачей и он страдает от гипоксии. В табл. 3 представлены сравнительные результаты допплерометрии в группах исследования до и после фармакологической коррекции.
Таблица 3. Динамика показателей допплерометрии маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока у беременных групп исследования до лечения и после его завершения, М±m
Примечания: здесь и далее * - достоверность различий показателей до и после лечения (различия достоверны в сравнении с исходными данными рд-п<0,05); # - достоверность различий показателей групп сравнения (различия достоверны при сравнении данных после лечения двух групп р1-2<0,05).
По данным допплерометрии, выполненной после лечения, установлено уменьшение значений индексов резистентности маточных артерий и артерий пуповины плода, по сравнению с исходными величинами. Следует отметить, что у пациенток получавших «Пентоксифиллин»® достоверно лучшие результаты получены при исследовании правой маточной артерии и артерии пуповины плода, а у пациенток принимавших «Курантил 25»® - правой и левой маточных артерий (р<0,05). Полученные данные демонстрируют различие в фармакокинетике этих препаратов: «Пентоксифиллин»® оказывает частичное положительное воздействие на маточный и пуповинный кровоток, тогда как «Курантил 25»® преимущественно на маточный кровоток.
Состояние плода оценивали с помощью антенатальной кардиотокографии плода, начиная с 30 недель беременности. При анализе оценивали базальный ритм, вариабельности базального ритма, наличие акцелераций и децелераций. Нестрессовый тест (НТС) считался положительным в случае регистрации двух и более акцелераций амплитудой не менее 15 ударов в минуту за 40 минут наблюдения.
По данным кардиотокографии (КТГ) плоды пациенток групп сравнения на фоне гемодинамических нарушений маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков в 100% находятся в состоянии хронической внутриутробной гипоксии. Суммарная балльная оценка КТГ ниже 8 баллов: в I группе - 7,1±0,56, во II группе - 7,2±0,57. Низкая частота осцилляций и количество акцелераций: в I группе - 4,4±0,35 и 2,3±0,18, во II группе - 4,3±0,34 и 2,2±0,17 соответственно. Наличие ареактивного НСТ у 12,5% (5) плодов в I группе, 17,5% (7) плодов во II группе. В табл. 4 представлены результаты до начала лечения и после его завершения. Анализируя полученные данные после завершения терапии, можно сделать вывод о наличии положительной динамики во всех группах исследования, однако достоверно лучшие результаты получены во II группе (р<0,05).
Таблица 4. Результаты до начала лечения и после его завершения
Анализируя полученные данные после завершения терапии, можно сделать вывод о наличии положительной динамики в обеих группах исследования. Однако, достоверной разницы при сравнении показателей после фармакологической коррекции получено не было. Следовательно, препараты «Пентоксифиллин»® и «Курантил 25»® равнозначно оказывают влияние на внутриутробное состояние плода в виде незначительного увеличения его компенсаторных способностей для адаптации к хронической гипоксии.
Физиологические роды были у 40% (16) женщин в I группе, 42,5% (17) - во II группе. Преждевременные роды составили 35% (14) случаев в I группе, 25% (10) - во II группе. Своевременные роды были у 65% (26) женщин в I группе, 75% (30) - во II группе. Срок родоразрешения у беременных I группы в среднем равен 36,8±0,8 недель, во II группе - 37,1±0,8 недель.
При анализе фетометрических показателей ребенка на момент рождения были выявлены следующие особенности. Вес новорожденных I и II групп исследования был примерно одинаков и составил 2094,25±165,68 грамм и 2180,75±180,44 грамм соответственно. Средний рост детей при рождении во II группе достоверно имел большее значение и составил 46,01±3,64 см по сравнению с 42,68±3,43 см I группы (р<0,05). Окружность головы новорожденных во II группе была равна 31,80±2,52 см, что больше по сравнению с полученными данными в I групп: 29,55±2,50 см. Окружность грудной клетки детей не имела статистически значимых различий в I и II группах и составила 27,15±2,31 см и 29,60±2,34 см соответственно (табл. 5).
Таблица 5. Сравнительный анализ данных физического развития ребенка при рождении в исследуемых группах, M±m
Примечание: здесь и далее * - р<0,05 показатель достоверности разности результатов между группами I и II.
В I группе сразу после родоразрешения 45% (18) новорожденных были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), во II группе перевод в реанимационное отделение потребовался 37,5% (15) детям. Всех остальных детей сразу после рождения переводили в удовлетворительном состоянии на совместное пребывание с матерью, и они не требовали реанимационных мероприятий.
Анализируя структуру заболеваемости новорожденных, обращает на себя внимание большой процент детей, родившихся в состоянии церебральной ишемии. Это свидетельствует об отсутствии компенсации хронической внутриутробной гипоксии, которая служит своеобразным преморбидным фоном для развития гипоксического поражения центральной нервной системы (ЦНС) плода в родах.
Таблица 6. Сравнительный анализ перинатальной заболеваемости в исследуемых группах, абс. (%)
Сравнительный анализ исходов родов для новорожденных показал, что в I и II группах исследования выявлен значительный процент перинатальных осложнений и их тяжелое течение, что обусловлено не эффективностью фармакологической коррекции в отношении СЗРП монотерапией препаратами «Пентоксифиллин»® и «Курантил 25»®.
Поэтому нам представляется актуальным поиск иных ангиопротекторных препаратов с целью коррекции СЗРП, которые будут разрешены к применению у беременных и будут высоко эффективны.