Введение
Хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) сопутствует 2-5% беременностей, которые могут завершиться благоприятно. Однако вероятность неблагоприятных акушерских и перинатальных исходов у пациенток с этой формой артериальной гипертензии в 5 раз выше, чем у беременных с нормальным уровнем артериального давления (АД) [1, 12]. В этой связи является важной проблема оптимизация антигипертензивной терапии, решение которой заключается в улучшении эффективности и безопасности, а также персонификации назначения лекарственных препаратов [2, 4, 13].
Высокоэффективными лекарственными средствами для лечения ХАГ являются β-адреноблокаторы (БАБ), однако реакция на них характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью, а на фармакодинамику влияют изменения в генах, кодирующих синтез молекул-мишеней - β1- адренорецепторов (в частности ген ADRB1) [3, 7, 8].
Однонуклеотидный полиморфизм rs1801253 гена ADRB1 характеризуется аминокислотной заменой R389G и затрагивает ключевой сайт передачи сигнала рецептором [9]. Так у носителей аллеля R наблюдается более высокая активность β1-адренорецепторов в ответ на его взаимодействие с агонистами [5]. Сигнал у гомозигот RR по локусу rs1801253 гена ADRB1, продуцируемый рецептором, в 3 раза более интенсивный, чем таковой у носителей генотипа GG. В этой связи показано, что пациенты гомозиготные по R аллелю сайта rs1801253 гена ADRB1 более чувствительны к антигипертензивной терапии БАБ [10]. Однако это утверждение касается не всех препаратов этой группы [11], а для беременных такие данные отсутствуют вовсе.
Бисопролол является одним из всего двух препаратов группы БАБ (второй метопролол), рекомендованных для антигипертензивной терапии у беременных [1, 3]. Однако фармакогенетические исследования для разработки персонализированного подхода при антигипертензивной терапии этим препаратом у беременных с ХАГ не проводились.
Цель исследования: изучить клинико-фармакогенетические свойства бисопролола в подгруппах молекулярных вариантов локуса rs1801253 гена ADRB1 при лечении беременных с ХАГ для обоснования индивидуального подхода к антигипертензивной терапии этим препаратом.
Материал и методы
Исследование проведено в два этапа. На I этапе проведен анализ клинико-функциональных характеристик беременных с ХАГ в суммарных выборках и подгруппах генотипов сайта rs1801253 гена ADRB1. Для этого было сформировано две группы пациенток. В основной группе (группа 1) находились 107 пациенток с ХАГ, получавших терапию бисопрололом. В группу сравнения (группа 2) вошли 27 беременных с ХАГ, которые по разным причинам до 28-36 недель гестации не получали антигипертензивную терапию и были обследованы до начала лечения.
На II этапе проведен сравнительный анализ по акушерским и перинатальным показателям между двумя другими группами пациенток с ХАГ: группой из 48 беременных, принимавших бисопролол с учетом результатов генотипирования и определенных как гомозиготы RR по сайту rs1801253 гена ADRB1 (группа 3) и группой из 38 пациенток с ХАГ, лечившихся бисопрололом по обычной схеме (группа 4).
Лечение бисопрололом проводилось с 22-24 недели гестации в виде монотерапии по 2,5-10,0 мг в сутки однократно утром.
Критерии включения: согласие на участие в исследовании, возраст 20-40 лет, наличие верифицированной гипертонической болезни (ГБ) I и II стадии.
Критерии исключения: отказ от участия или продолжения участия в исследовании, ГБ III стадии, необходимость замены препарата или комбинированной антигипертензивной терапии, присоединение преэклампсии, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы с нарушением ее функции, ожирение III-IV степени, непереносимость компонентов препарата.
Всем обследованным выполнен спектральный анализ вариабельности ритма сердца (ВРС) с помощью комплекса «ВНС-Ритм», («Нейрософт», РФ). Анализировалась нормализованная мощность в диапазоне высоких (nHF), низких частот (nLF) спектра ритма сердца и соотношение LF/HF. Проведен кардиорефлекторный тест, оцененный по коэффициенту nHFS/L, который вычисляется по формуле: nHFS/L = 100% · (nHFS - nHFL) / nHFL, где nHFS - nHF в положении на спине; nHFL - nHF в положении на левом боку. Аналогично вычисляются коэффициент nLFS/L.
Суточное мониторирование АД (СМАД) выполнено осциллометрическим методом с помощью мониторов АД «МДП-НС-02» («ДМС Передовые Технологии», РФ), по его результатам анализировались стандартные показатели суточного профиля АД (СПАД). Анализ ВРС и СМАД выполнены дважды: в 22-24 недель и в 28-36 недель беременности.
Однонуклеотидный полиморфизм rs1801253 гена ADRB1 типировали с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием набора праймеров и аллель-специфических гибридизационных зондов согласно инструкции производителя («Applied Biosystems», США). Детектирующий амплификатор «ABI Prism» 7500 («Applied Biosystems», США).
Проверку на нормальность распределения данных проводили с помощью критерия Шапиро-Уилка. Результаты представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Me, Q1; Q3). При сравнении независимых выборок применяли точный критерий Фишера, Манна-Уитни U-тест. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принят <0,05. Расчеты выполнены в программе WinPepi 11.65 (Abramson J.H., 2016).
Результаты и обсуждение
Представлены результаты сравнительного анализа клинических характеристик пациенток с ХАГ в группе 1 и 2 (табл.1).
Таблица 1. Характеристика пациенток в зависимости от терапии бисопрололом, (n, (%), Me (Q1; Q3))
Примечание: * - статистически значимые различия между группой 1 и 2.
Установлено, что частота присоединение преэклампсии была значимо выше в группе 2, чем у пациенток, получавших бисопролол (группа 1) (точный критерий Фишера=0,015, p<0,05).
Масса тела новорожденных в группе 2 была ниже таковой в группе пациенток с ХАГ, получавших лечение бисопрололом, однако без статистической значимости результатов (Z=1,87, р=0,061).
В суммарных выборках пациенток с ХАГ на фоне проводимой терапии бисопрололом уровень систолического и диастолического АД (САД и ДАД) отмечен (табл. 2) значимо ниже при сравнении с аналогичными показателями в группе беременных с ХАГ, не получавших лечение до поступления в клинику (Z=2,14, р=0,041 и Z=2,21, р=0,032).
Кроме того, в группе 1 отмечено значимое улучшение показателя циркадного ритма систолического АД (по степени ночного снижения САД (СНС САД)) и снижение вариабельности дневного диастолического АД относительно этих параметров СПАД в группе 2 (Z=2,07, р=0,038 и Z=2,13, р=0,033).
Таблица 2. Показатели суточного профиля артериального давления в зависимости от терапии бисопрололом, Me (Q1; Q3)
Примечание: * - статистически значимые различия между группой 1 и 2; здесь и далее - САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД; САДд(н) - систолическое дневное (ночное) АД; ДАДд(н) - диастолическое дневное (ночное) АД; СНС САД (ДАД) - степень ночного снижения систолического (диастолического) АД; Вар. – вариабельность.
У пациенток на фоне приема бисопролола отмечено значимое уменьшение уровня частоты сердечных сокращений (ЧСС) (Z=2,04, р=0,043), увеличение вагусных модуляций в регуляции ритма сердца (по показателю nHFL) (Z=2,18, р=0,029), а также снижение соотношения LF/HFL (Z=2,21, р=0,027) по сравнению с аналогичными параметрами в группе беременных с ХАГ без лечения до поступления в клинику (табл. 3).
Таблица 3. Показатели вариабельности ритма сердца в зависимости от терапии бисопрололом, Me (Q1; Q3)
Примечание: * - статистически значимые различия между группой 1 и 2; здесь и далее - nHFL(S) - мощность в диапазоне высоких частот на левом боку (на спине); nLFL(S) - мощность в диапазоне низких частот на левом боку (на спине); LF/HFL(S) - соотношение значений в диапазоне низких и высоких частот на левом боку (на спине); nHFL/S (nLFL/S) - коэффициент изменчивости значений в диапазоне высоких (низких) частот; н.е. - нормализованные единицы.
При анализе показателей в подгруппах генотипов RR и RG+GG локуса rs1801253 гена ADRB1 установлен положительный эффект антигипертензивной терапии бисопрололом, т.к. беременные, принимавшие препарат, характеризовались значимо более низким уровнем клинического САД и ДАД (Z=2,08-2,16, р=0,046-0,038), а также степенью ночного снижения систолического и диастолического АД (СНС САД и СНС ДАД) (Z=2,02-2,10, р=0,048-0,042), чем пациентки, не получавшие антигипертензивную терапию (табл. 4), что аналогично закономерности суммарных выборок.
В группе 1 только носители генотипа RR сайта rs1801253 гена ADRB1 характеризовались значимым снижением вариабельности САД в дневные часы при сравнении с аналогичным показателем в группе 2 (Z=2,11, р=0,040).
С другой стороны ни по одному из параметров вариабельности АД значимых различий между носителями генотипов с аллелем G локуса rs1801253 гена ADRB1 обеих групп не обнаружено.
Нужно отметить, что хотя значимых различий по параметрам АД между подгруппами генотипов локуса rs1801253 гена ADRB1 у пациенток, принимавших бисопролол, не установлено, по данным других авторов [6] у гомозигот RR локуса rs1801253 гена ADRB1 препараты БАБ снижают уровень диастолического АД в 4 раза интенсивней, чем у носителей генотипа GG.
Таблица 4. Влияние бисопролола на суточный профиль АД в зависимости от генотипов локуса rs1801253 гена ADRB1, Me (Q1; Q3)
Примечание. * - статистически значимые различия между группой 1 и 2 генотипа RR, ** - статистически значимые различия между группой 1 и 2 генотипа RG+GG.
В [10], напротив, показано, что для достижения целевых значений АД именно гомозиготам RR необходима доза бисопролола в 2 раза большая, чем носителям генотипа GG полиморфизма rs1801253 гена ADRB1.
Гомозиготы RR локуса rs1801253 гена ADRB1 более чувствительны к влиянию бисопролола на показатели ВРС (табл. 5), чем пациентки с генотипами RG+GG. Так первые характеризовались увеличением nHFL (Z=2,03, р=0,042), nHFS (Z=1,98, р=0,047), уменьшением соотношений LF/HFL (Z=2,00, р=0,045), LF/HFS (Z=2,05, р=0,040) и уровня ЧСС (Z=2,15, р=0,031) относительно аналогичной подгруппы локуса rs1801253 гена ADRB1 пациенток без лечения.
В группе 1 у носителей генотипов RG+GG значимо изменялись только ЧСС (Z=2,04, р=0,043) и LF/HFL (Z=1,98, р=0,047).
Таблица 5. Влияние бисопролола на вариабельность ритма сердца в зависимости от генотипов локуса rs1801253 гена ADRB1, Me (Q1; Q3)
Примечание: * - статистически значимые различия между группой 1 и 2 генотипа RR, ** - статистически значимые различия между группой 1 и 2 генотипа RG+GG, # - статистически значимые различия между группой 1 генотипа RR и группой 1 генотипа RG+GG.
Кроме того, лечение бисопрололом у гомозигот RR полиморфного локуса rs1801253 гена ADRB1 значимо смещало LF/HFL в сторону парасимпатических влияний на ритм сердца по сравнению с беременными с ХАГ подгруппы RG+GG (Z=2,14, р=0,032). Аналогично нашим данным в другой работе [7] показано, что носители генотипа RR сайта rs1801253 гена ADRB1 характеризуются более выраженным снижением ЧСС на фоне приема БАБ, чем GG гомозиготы этого полиморфного маркера.
Для оценки эффективности терапии бисопрололом с учетом данных генотипирования по сайту rs1801253 гена ADRB1 у беременных с ХАГ в группе 3 только пациентки с генотипом RR получали препарат. В группе 4 бисопролол назначали, основываясь на традиционных подходах к антигипертензивной терапии ХАГ при гестации. Необходимость досрочного родоразрешения оказались выше в группе 4, чем в группе 3 (точный критерий Фишера=0,040, p<0,05) (табл. 6). Кроме того, среди пациенток с ХАГ, получавших бисопролол без учета данных генотипирования чаще выявлялась задержка роста плода (точный критерий Фишера=0,040, p<0,05).
Таблица 6. Результаты терапии бисопрололом с учетом данных генотипирования по сайту rs1801253 гена ADRB1, (n, (%), Me (Q1; Q3))
Примечание: * - статистически значимые различия между группой 3 и 4.
В этой связи, можно утверждать о более благоприятных акушерских и перинатальных показателях у беременных с ХАГ получавших бисопролол с учетом принадлежности к RR гомозиготам полиморфизма rs1801253 гена ADRB1.
Согласно полученным данным монотерапия бисопрололом у беременных с ХАГ оказалась эффективной для достижения целевых значений клинического АД. Кроме того, при назначении бисопролола отмечалось значимое увеличение нормализованной мощности спектра ритма в HF диапазоне и смещение симпато-вагусного баланса (показатель LF/HF) в сторону парасимпатических влияний, связанным с молекулярными вариантами rs1801253 гена ADRB1, что может быть важным механизмом снижения АД.
С другой стороны показатели клинического АД и СПАД в анализируемой выборке не ассоциировались с генотипами локуса rs1801253 гена ADRB1. Однако рядом исследователей [5, 10, 14] показано, что анализируемый полиморфный маркер гена ADRB1 может влиять на биологические эффекты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и мозгового предсердного натрийуретического пептида - важнейших регуляторов АД. В этой связи можно полагать, что сайт rs1801253 гена ADRB1, будучи включенным в систему контроля уровня АД, влияет на клиническую эффективность бисопролола у беременных с ХАГ, что отразилось в значимом улучшении акушерских и перинатальных показателей при назначении препарата с учетом данных генотипирования по этому полиморфизму.
Выводы
Таким образом, у беременных с ХАГ носительство генотипов полиморфного локуса rs1801253 гена ADRB1 определяет фармакогенетические свойства бисопролола и позволяет применять в его качестве персонализированного антигипертензивного препарата.