Гипотрофия - хроническое расстройство питания с дефицитом массы тела является важнейшим патологическим состоянием привлекающее внимание педиатров. Распространенность гипотрофии по данным ВОЗ в развивающихся странах составляет до 7-30% и более детей раннего возраста [7].
По литературным данным довольно часто гипотрофия является не только самостоятельной проблемой, но и преморбидным фоном для других заболеваний. Гипотрофия отягощает течение основного заболевания, ухудшает их прогноз, вызывает снижение физического и нервно-психического развития детей, выражается в нарушении обмена веществ, функций органов и систем, а иногда является причиной летального исхода болезней [2,6].
Решение данной проблемы требует изучение особенностей действия лекарственных средств особенно в детском возрасте при различных патологических состояниях. В ряде случаев отклонения в типичном действии лекарственных препаратов настолько выражены, что обеспечение эффективности и безопасности фармакотерапии без учета конкретной ситуации становится невозможным. Поэтому выявление возможных отклонений в фармакологической активности и токсичности лекарственных веществ, при отдельных патологических состояниях и выяснение механизмов лежащих в основе происходящих изменений является актуальной проблемой практической медицины. До настоящего времени недостаточно исследованы особенности действия противовоспалительных средств, в частности диклофенака натрия в препубертатном возрасте на фоне гипотрофии.
В связи с изложенным, возникает необходимость дальнейшего совершенствования методов лекарственной терапии на фоне гипотрофии с целью повышения её эффективности и безопасности.
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей противовоспалительного действия диклофенака натрия у крысят на фоне гипотрофии.
Материалы и методы
Эксперименты проводились на белых растущих крысятах обоего пола, родившихся в условиях вивария института. Модель гипотрофии воспроизводили ранее описанным способом (А.Х. Рахманов, 1987) начиная с 14 дневного возраста. Действие диклофенака натрия изучали у крысят 21-, 28-дневного возраста. Опытную группу крысят подвергали недокармливанию в течение 7 и 14 дней.
Для изучения противовоспалительной активности диклофенака были использованы классические модели экспериментальных артритов, которые вызывали растворами различных флогогенных агентов в следующих концентрациях: формалина (2%), каррагенина (1%), декстрана (6%), гистамина (0,1%), серотонина (0,01%). Растворы вводили субплантарно в количестве 0,04 мл. Исследуемый препарат применяли за 1 час до введения раздражающих веществ. Объем лапок измеряли при помощи водяного плетизмометра до инъекции флогогенного агента и через каждые 30 минут в течение первых 6 часов, а затем через 6 и 24 часа от начала эксперимента. О противовоспалительной активности препарата судили по разности объема лапок до начала опытов и в момент максимального развития отека.
Для изучения влияния препарата на экссудативную фазу воспаления использовалась модель асептического перитонита. Для этого в брюшную полость крысят вводили 0,5 мл 0,2% раствора серебра нитрата. Спустя 6 часов после введения раздражителя, животных забивали, вскрывали брюшную полость и с помощью шприца отсасывали экссудат. Об антиэкссудативной активности диклофенака судили по разности объема экссудата у контрольных и подопытных животных. Диклофенак применяли в виде водных растворов различной концентрации из расчета 5 мг/кг за 1 час до проведения опыта. Препарат вводился внутрижелудочно с помощью металлического зонда.
Полученные результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики.
Результаты и обсуждение
Экспериментальные данные показали, что недоедание в течение недели у животных в периоде смешанного вскармливания приводит к гипотрофии, что подтверждалось значительным их отставанием в росте и развитии по сравнению со здоровыми крысятами соответствующего возраста. Согласно литературным данным у животных с гипотрофией действие фармакологических средств резко отличается по сравнению со здоровыми животными [3]. Фармакологические исследования показали, что у крысят на фоне гипотрофии действие диклофенака имеет ряд особенностей.
Так, воспалительный процесс у животных контрольной группы на фоне 7 дневной гипотрофии после введения каррагенина характеризовался приростом объёма лапок по отношению к исходному уровню на 0,35±0,013 мл, тогда как в опытной группе, получавшей диклофенак натрия, этот показатель составлял 0,16±0,007 мл. Противовоспалительная активность составляла 54,3 %.
В идентичных условиях на фоне 14 дневной гипотрофии средний прирост объёма лапок составил 0,33±0,007 мл (контрольная группа), а у животных, получавших перорально диклофенак натрия, этот показатель равнялся 0,16±0,006мл. Противовоспалительная активность составляла 51,5 %. Необходимо отметить, что воспаления, вызванные каррагенином, по характеру развития патологического процесса, являются наиболее близким наблюдаемым у людей. В связи с этим, эта модель воспаления считается наиболее подходящей для исследования противовоспалительной активности препаратов [5,8].
Воспаление, вызванное формалином, характеризуется более продолжительным течением и обусловлено освобождением биогенных аминов и свободных аминокислот в очаге воспаления [5,8]. Так, средний прирост объёма лапок крысят через 6 часов после введения формалина у контрольной группы на фоне 7 дневной гипотрофии составил 0,32±0,06мл, на фоне 14 дневной гипотрофии 0,32±0,01мл, тогда как у крысят получавших диклофенак в дозе 5 мг/кг, воспалительный процесс развивался значительно медленнее. Средний прирост объёма лапок у этих животных равнялся 0,15±0,01мл на фоне 7 дневной гипотрофии, 0,18±0,02мл на фоне 14 дневной гипотрофии, то есть противовоспалительный эффект препарата составляет 53,1%, 43,7% соответственно.
Аналогичный характер действия диклофенака был установлен и при воспалении вызванном декстраном, для которого характерно повреждение тучных клеток с высвобождением из них серотонина и гистамина [5,8]. Как показали результаты в этой серии экспериментов, средний прирост объёма лапок составлял 0,34±0,013мл (контрольная группа на фоне 7 дневной гипотрофии), 0,34±0,014мл (контрольная группа на фоне 14 дневной гипотрофии), тогда как у животных, получавших диклофенак в дозе 5 мг/кг, этот показатель равнялся соответственно 0,17±0,007мл, 0,22±0,009мл и противовоспалительная активность составила 50% и 35,3%. Следовательно, при декстрановом воспалении диклофенак также проявил высокую антиэкссудативную активность.
Как известно, медиаторы воспаления оказывают значительное воздействие на пато- и морфогенез воспаления. В условиях эксперимента гистамин и серотонин вызывают основные проявления воспаления, и воздействие на образование, высвобождение или рецепцию этих медиаторов приводит к изменению течения воспалительной реакции [4]. Так исследования влияния диклофенака натрия на гистаминовый отёк показали, что у контрольных животных средний прирост объёма лапок крыс составил 0,32±0,006мл (на фоне 7 дневной гипотрофии), 0,32±0,01мл (на фоне 14 дневной гипотрофии). У животных предварительно получавших диклофенак натрия в дозе 5 мг/кг, этот показатель равнялся соответственно 0,17±0,01мл, 0,20±0,006мл. Противовоспалительный эффект препарата составляет 46,8%, 37,5% соответственно.
Результаты исследований на модели воспаления вызванном серотонином, являющимся одним из важных медиаторов воспаления [4], показали, что диклофенак натрия на фоне гипотрофии оказывает тормозящее влияние (табл. 1,2)
Модель перитонита на крысятах служила для изучения влияния препарата на экссудативную фазу воспаления. Отмечено, что диклофенак отчетливо уменьшает количество экссудата в брюшной полости. Так у контрольной группы животных количество экссудата в брюшной полости составило 2,28±0,02мл, а на фоне диклофенака в дозе 5 мг/кг (у крысят с 7 дневной гипотрофией), 2,20±0,018мл (у крысят с 14 дневной гипотрофией) этот показатель составил соответственно 1,16±0,01мл, 1,18±0,009мл. Антиэкссудативная активность при этом была равна 49,1% и 46,3% соответственно.
Таким образом, диклофенак при указанных моделях воспаления проявляет выраженную способность подавлять процесс экссудации, степень которых была более выраженным у крысят с гипотрофией.
Кроме того, полученные нами данные находятся в соответствии с утверждением, что при введении лекарственных препаратов детям, а особенно с патологией питания типа гипотрофии, отмечается тенденция к ослаблению процессов экскреции и распределения лекарственных веществ в организме, в результате снижения их биотрансформации [1].
Таблица 1. Влияние диклофенака на воспаления, вызванные различными флогогенными агентами при 7 дневной гипотрофии (р<0,05)
Таблица 2. Влияние диклофенака на воспаления, вызванные различными флогогенными агентами при 14 дневной гипотрофии (р<0,05)
Выводы
- У крысят препубертатного возраста гипотрофия оказывает существенное влияние на развитие воспаления вызываемое различными флогогенами.
- У крысят с гипотрофией противовоспалительная активность диклофенака натрия отчетливо повышается.
- Основной причиной нарушений фармакологической активности диклофенака натрия у крысят с гипотрофией следует считать снижение его биотрансформации.
- У детей препубертатного возраста в целях повышения эффективности фармакотерапии заболеваний протекающих на фоне гипотрофии необходимо пересмотреть дозы и кратности применения лекарств, в том числе диклофенака натрия.