Актуальность. Диффузные гиперпластические процессы составляют большую группу доброкачественных дисгормональных заболеваний молочной железы [2]. Основную роль в диагностике таких состояний играют методы лучевой диагностики (рентгеновская маммография, комплексное ультразвуковое исследование, соноэластография, магнитно-резонансная томография и др.). Важным моментом при выявлении данной патологии является определение степени пролиферативной активности ткани молочных желез, т.к. риск развития рака молочной железы при пролиферативных формах заболевания увеличивается в несколько раз [5,6]. Патоморфологическое исследование в настоящий момент по-прежнему является наиболее доказательным методом установления окончательного медицинского заключения, а так же одним из способов оценки эффективности проводимого лечения.
Цель исследования: определить морфологические критерии диагностики гиперпластических процессов молочной железы, провести оценку эффективности фармакологической коррекции.
Материалы и методы: исследование проводилось на базе Президентского медицинского центра и городского онкологического диспансера г. Астана. На основании комплексного клинического, маммографического и ультразвукового исследования была сформирована группа в количестве 159 женщин в возрасте от 35 до 55 лет (45±10лет) с наличием различных форм диффузной фиброзно-кистозной мастопатии (ФКМ). Показанием к гистологическому исследованию в нашей работе было наличие микрокальцинатов в молочной железе на фоне диффузных изменений паренхимы, выявленных при маммографическом исследовании, и подозрительные участки, выявленные при ультразвуковом исследовании.
Материал для гистологического исследования был получен с помощью стандартной трепан-биопсии под маммографическим или ультразвуковым контролем. Всем пациенткам, перед проведением трепан-биопсии была разъяснена цель и суть исследования. Биопсия проводилась только с письменного информированного согласия женщины. Всего трепан-биопсия была проведена 73 пациенткам.
Материал, полученный с помощью трепан-биопсии фиксировали в забуференном 10,0% нейтральном формалине и обрабатывали по общепринятой методике. Парафиновые срезы толщиной 5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином и по Ван-Гизону. В спектр оцениваемых морфометрических параметров были включены: относительные объемы, занимаемые железами, эпителием желез, высота покровного эпителия, количество клеток стромы на 1 мм2. Вычисляли стереометрические индексы: железисто-стромальный, эпителиально-стромальный, а также отношение эпителия к просвету желез.
Для сравнительной оценки степени васкуляризации ткани с применением окулярной измерительной сетки Г. Г. Автандилова [1] для цито- и гистостереометрических исследований вычисляли относительный коэффициент встречаемости признаков. Объемную долю каждого структурного компонента рассчитывали по формуле:
Pi = P1:P2 х100 (%) (1),
P1 – число точек, попавших на отдельную тканевую структуру или отдельную клетку;
P2 – общее число точек тестовой системы.
Для выявления степени информативности признаков и их количественного выражения были проведены морфометрические исследования с использованием формулы Кульбака:
I = 10 lоgP1/P2× (P1-P2) (2),
I – информативность признака;
P1 – относительная частота признака в первой группе исследований, выраженная в долях единицы;
P2 - относительная частота признака во второй группе исследований, выраженная в долях единицы.
Информативным считался признак при I>0,5 [3,4].
Световая микроскопия проводилась с использованием микроскопа Leica ICC50 HD. При гистологической верификации использовали рекомендации гистологической классификации опухолей молочной железы ВОЗ.
Выделяли следующие формы фиброзно-кистозной болезни (ФКБ):
1. непролиферативную;
2. пролиферативную (без атипии клеток) с умеренной и выраженной степенью пролиферации млечного эпителия;
3. пролиферативную форму с атипией клеток.
Непролиферативная форма характеризовалась следующими основными признаками:
1. дольки не изменены или атрофичны;
2. протоки не изменены или расширены;
3. эпителий, выстилающий внутридольковые и внедольковые протоки, не изменен, представлен 1-2 слоями или атрофичен;
4. ядра клеток нормохромные;
5. патологические митозы отсутствуют;
6. изменения внедольковой и внутридольковой стромы (усиленное развитие и/или гиалиноз).
В зависимости от преобладающих морфологических изменений среди непролиферативных форм фиброзно-кистозных изменений молочной железы выделяли следующие их варианты:
1. дольковый;
2. протоковый;
3. смешанный.
При дольковом варианте при сохранности долек молочной железы определялось усиленное развитие или гиалиноз междольковой и/или внутридольковой соединительной ткани, протоки оставались интактными; при протоковом — наблюдалось склерозирование внедольковой стромы, наличие расширенных внедольковых протоков; при смешанном - морфологическая картина сочетала все вышеперечисленные признаки.
Выделяли следующие типы пролиферации млечного эпителия:
1. дольковый;
2. протоковый;
3. смешанный.
При дольковом типе пролиферация эпителия имела место преимущественно во внутридольковых протоках; при протоковом — во внедольковых протоках; при смешанном - наблюдалась сочетанная картина. При гистологическом описании структуры молочной железы при непролиферативной и пролиферативной форме фиброзно-кистозных изменений учитывалось наличие:
1. кист;
2. лимфоцитарной инфильтрации;
3. миоэпителиальной гиперплазии;
4. криброзных структур в протоках;
5. фиброзирования ложевой (внутридольковой) стромы;
6. солидных пролифератов в дольках и протоках;
7. ложных и истинных сосочков;
8. фиброаденомы и её гистологический тип (интраканаликулярная, периканаликулярная, смешанная).
Частота встречаемости патоморфологических признаков оценивалась по следующей системе оценки: I<0,5 - низкоинформативный признак; I>0,5-2 - умеренноинформативный признак; I>2-7- высокоинформативный признак. Все вышеозначенные патоморфологические признаки обладают умеренным и высоким коэффициентом информативности и представлены в табл. 1.
Таблица 1. Гистологические критерии оценки непролиферативной и пролиферативной формы диффузной фиброзно-кистозной мастопатии
Результаты и обсуждение. Трепан-биопсия была проведена 73 больным с различными формами фиброзно-кистозной мастопатии. При гистологическом исследовании биоптата были диагностированы следующие формы фиброзно-кистозной болезни (ФКБ): непролиферативная 35(47,9%) случаев, пролиферативная (без атипии клеток) с умеренной и выраженной степенью пролиферации эпителия 24(32,9%) случая и пролиферативная форма с атипией клеток 14(19,2%) случаев. Достоверно преобладала непролиферативная форма фиброзно-кистозных изменений по сравнению с пролиферативной. Во всех случаях ФКМ с умеренной степенью пролиферации достоверно преобладала над выраженной пролиферацией с атипическим её вариантом. Так, частота пролиферации без атипии была выше таковой при атипической гиперплазии - в 2 раза (табл. 2). Всем пациенткам с атипической пролиферацией было рекомендовано хирургическое лечение.
Выявлено, что в группе непролиферативной мастопатии наиболее часто встречалось фиброзирование внутридольковой стромы (рис. 1). Данный гистологический вариант пролиферации, по сравнению с дольковым и протоковым, наблюдался чаще в 1,4 раза. Второе место по частоте занимало кистообразование с единичными мелкими кальцинатами (рис. 2).
Рис. 1. Фиброзирование внутридольковой стромы х100 окраска гематоксилином и эозином.
Рис. 2. Кистообразование с мелким кальцинатами х40 окраска гематоксилином и эозином.
При анализе структуры гистологических форм пролиферативной формы фиброзно-кистозной мастопатии, установлено, что у пациенток наиболее часто диагностировался протоковый вариант ФКМ, при котором наблюдалось склерозирование внедольковой стромы и миоэпителиальная гиперплазия. Второе место по частоте встречаемости занимали очаги солидной пролиферации в дольках.
Из 35 пациенток с непролиферативной формой диффузной мастопатии 22 получили фармакологическое лечение у маммолога в течение 6 месяцев, 13 женщин, в силу различных причин, от лечения отказались и находились на динамическом наблюдении. Из 24 пациенток с пролиферативной формой диффузной мастопатии 15 получили фармакологическое лечение у маммолога в том же объеме, 9 женщин от лечения отказались.
Установлено, что в ходе лечения отмечалось достоверное снижение морфологических проявлений всех патоморфологических показателей. Наиболее выраженная положительная динамика выявлена при снижении миоэпителиальной гиперплазии, как при непролиферативной, так и при пролиферативной форме фиброкистозной болезни.
Обращает на себя внимание, что наиболее выраженное уменьшение количества и размеров кист обнаружено при пролиферативной мастопатии (снижение до 60,0% в сравнении с данными проявлениями до лечения), в отличие от уменьшения данных показателей при непролиферативной форме (уменьшение на 32,0% соответственно). При пролиферативной форме ФКМ обнаружено резкое уменьшение пролиферативной активности эпителия, что подтверждается почти полным исчезновением криброзных пролифератов и резким сокращением ложных сосочков (рис. 3, 4; табл. 2).
Рис. 3. Внутрипротоковые криброзные структуры х100 окраска гематоксилином и эозином.
Рис. 4. Ложные сосочки х750 окраска гематоксилином и эозином.
Таблица 2. Гистологические особенности тканей молочной железы у пациенток с непролиферативной и пролиферативной формой ФКБ до и после лечения, (М±m, %)
Примечание: р – уровень значимости.
Выводы: таким образом, в ходе нашего исследования была оценена степень информативности критериев диагностики пролиферативной и непролиферативной формы фиброзно-кистозной мастопатии.
Было выявлено достоверное снижение степени пролиферативной активности на фоне длительного терапевтического лечения.