Сезонная аллергия, в частности аллергический ринит (АР), аллергический риноконъюнктивит (АРК), бронхиальная астма (БА), занимает сегодня одно из ведущих мест в структуре аллергической патологии, регистрируясь в 5-30% населения разных стран мира [7,8]. В течение последних лет появилось много работ, доказывающих существование тенденции к повышению ее частоты, в том числе среди детей, активно изучаются факторы обусловливающие такую сложную ситуацию. Несмотря на то, что диагностика сезонной аллергии является не сложной, у значительного числа больных диагноз устанавливается несвоевременно. В то же время доказано, что при отсутствии адекватного лечения проявления сезонной аллергии ежегодно прогрессируют, расширяется спектр причинно значимых аллергенов, течение болезни становится тяжелее [2].
В последние годы предлагаются новые согласительные документы и стандарты терапии сезонной аллергии, однако достичь контроля над болезнью далеко не всегда удается [1]. Изучение причин отсутствия контроля симптомов сезонной аллергии показало, что такая ситуация прежде всего обусловлена тем, что у подавляющего большинства неконтролируемых пациентов не были использованы все существующие возможности ее лечения [6,8]. Сегодня доказано, что лечение данной патологии должно включать четыре основных направления, а именно: образование больных, элиминационную терапию, фармакотерапию, аллерген-специфическую иммунотерапию (АСИТ). Более того, существуют убедительные данные о том, что исключительно медикаментозное лечение, которое действует на отдельные звенья патогенеза сезонной аллергии, не предотвращает прогрессирование аллергического процесса [3]. Согласно «Европейской декларации по иммунотерапии», презентация которой состоялась в 2011 году на Генеральной ассамблее Европейской академии аллергии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical immunology - ЕААС), именно АСИТ признана единственным методом медицинского вмешательства, который может влиять на естественный ход аллергического процесса и способствовать не только эффективному облегчению симптомов аллергии, но и предотвращать прогрессирование болезни. В то же время сегодня в лечении сезонной аллергии недостаточно применяют комплексный подход с привлечением АСИТ.
Изложенная выше ситуация определила актуальность и цель нашего исследования.
Цель: повысить эффективность лечения и контролируемость сезонной аллергии у детей.
Материалы и методы исследования. На базе Коммунальной городской детской клинической больницы города Львова и специализированного аллергологического центра обследовано 108 детей возрастом 6-18 лет с проявлениями сезонной аллергии. С помощью случайной выборки методом случайных чисел были сформированны две группы исследования: основную (54 ребенка) и группу сравнения (54 ребенка). В течение двухлетнего наблюдения был потерян контакт с 6-ю пациентами (двумя из основной группы, и 4-мя - из группы сравнения). Таким образом конечный анализ результатов исследования проведен среди 52 детей основной группы и 50 - группы сравнения. Пациенты основной группы получали базисное лечение (образование больных, элиминационную терапию, фармакотерапию) с привлечением АСИТ. Дети группы сравнения получали базисное лечение без привлечения АСИТ.
Образовательная/просветительская работа с пациентами и их окружением предусматривала проведение индивидуальных бесед и практических тренировок, которые не только обеспечивали понимание симптомов сезонной аллергии, но и формировали умение их мониторить и выполнять разработан лечащим врачом план действий (подробные врачебные рекомендации подавались в письменной форме на каждом визите в клинику).
Базисную фармакотерапию начинали за 2 недели до начала цветения причинно значимых растений, при этом применяли ступенчатую схему, которая определялась тяжестью симптомов сезонной аллергии. В зависимости от клинических проявлений заболевания предназначались антигистаминные, антилейкотриеновые препараты, кромоны и кортикостероиды местного действия. АСИТ начинали во время 2 визита в клинику, после проведения специфического аллерготестирования.
Статистическую обработку материала осуществляли с помощью программы Exсel. Оценка статистической достоверности разницы (р) между группами проводилась методом Стьюдента.
Средний возраст больных был примерно одинаковым и составил в основной группе 11,6±0,5 лет (мальчики 12,3±0,6 лет (31 ребенок), девушки 10,7±0,8 лет (21 ребенок), р>0,05), а в группе сравнения - 11,10±0,5 лет (мальчики - 9,3±0,8 лет (23 ребенка), девушки - 12,6±0,6 лет (27 детей), р<0,05). Группы были сопоставимыми по тяжести течения сезонной аллергии.
В нозологической структуре в основной группе в 38,5% детей диагностирован изолированный АР, в 15,4% АРК, в 46,2% - БА в сочетании с АР или АРК. В группе сравнения АР диагностирован у 36% пациентов, АРК - в 22%, БА в сочетании с АР или АРК - 42%.
Катамнестическое наблюдение за пациентами проводилось в течение 2-х лет. Пациенты осматривались в клинике 4 раза:
- 1-й обзор - период обострения - период включения в исследование и рандомизация. Оценивались анамнестические данные, проводилось объективное обследование и специфическое тестирование с применением астма-контроль теста и опросника качества жизни; иммунологические исследования по определению общего IgE, y-INF, IL-4; компьютерная спирометрия и бронхолитический тест на обратимость бронхиальной обструкции; тест с дозированной физической нагрузкой для оценки гиперреактивности бронхов.
- 2-й обзор (октябрь - декабрь). Оценивали катамнестические данные, проводили объективное обследование и кожное алерготестирование, начинали АСИТ.
- 3-й обзор - через 12 месяцев после первого визита. Оценивали катамнестические данные, проводили объективное обследование, специфическое тестирование с применением астма-контроль теста и опросника качества жизни.
- 4-й - через 24 месяца после 1 визита. Оценивали катамнестические данные, проводили объективное обследование; специфическое тестирование с применением астма-контроль теста и опросника качества жизни; иммунологические исследования по определению общего IgE, y-INF, IL-4; компьютерную спирометрию и бронхолитический тест.
Общеклинические методы включали детальный анализ анамнестических и катамнестических данных, динамическое наблюдение за течением болезни и лечением, изучение медицинской документации, объективное обследование с традиционным посистемным обзором. Для оценки анамнестических данных была разработана специальная анкета-опросник.
Контролируемость БА оценивали с помощью астма-контроль теста включающий в себя 7 вопросов. Общий астма-счет в 20 и более баллов означал наличие контроля БА; 16-19 - частичный контроль; ниже 15 - неконтролируемая астма.
Изучение качества жизни больных проводилось с использованием специфических опросников. Для детей, больных БА использовали опросник качества жизни со стандартизированными видами деятельностей (STANDARDISED PAEDIATRIC ASTHMA QUALITY OF LIFE QUESTIONNAIRE (PAQLQ (S)). Он включал 23 вопроса, которые давали возможность оценить состояние пациента в течение последних 7 дней до момента опроса, каждый вопрос предусматривало 7 вариантов ответов и оценивалось по 7 балльной шкале (от 1 балла до 7, оценка в 7 баллов отвечала лучшим показателям качества жизни). Родители заполняли специальный опросник качества жизни лица, ухаживающего за ребенком, больным БА (PAEDIATRIC ASTHMA CAREGIVER'S QUALITY OF LIFE QUESTIONNAIRE - PACQLQ). Он предусматривал 13 вопросов и оценивался аналогически по 7-ми бальной шкале. С целью оценки качества жизни детей с проявлениями сезонного АР и АРК использованы 2 опросника: опросник для младших детей (PAEDIATRIC RHINOCONJUNCTIVITIS QUALITY F LIFE QUESTIONNAIRE - PRQLQ) и для подростков (ADOLESCENT RHINOCONJUNCTIVITIS QUALITY OF LIFE QUESTIONNAIRE- AdolRQLQ). Опросник для младших детей включал 23 вопроса, анкета оценки качества жизни для подростков, состояла из 25 вопросов. Ответы на каждый вопрос оценивали от 0 до 6 баллов. Категории вопросов в опросниках предусматривали оценку симптомов ринита, конъюнктивита, оценивались также ограничения деятельности, эмоциональное состояние и другие практические жизненные проблемы. Оценка в 0 баллов отвечала лучшим показателям качества жизни. Результаты этих специальных опросников давали возможность также оценить контролируемость симптомов АР и АРК.
Оценку функции органов внешнего дыхания проводили с помощью компьютерного спирометра "ПУЛЬМОВЕНТ - 1.002" серийный № 03/2003. Гиперреактивность бронхов оценивали на основании оценки реакции бронхов на физическую нагрузку (беговая дорожка).
Всем детям была проведена оценка качества жизни до и после лечения по специальным опросникам.
Анкета для оценки качества жизни младших детей с ринокон’юктивитом (PRQLQ) включала в себя 5 категорий вопросов, в которых определялось насколько ребенка беспокоили симптомы со стороны носа, со стороны глаз, насколько беспокоили практические проблемы, связанные с этими симптомами (трение глаз и носа, необходимость использовать носовой платок, принимать лекарства), другие общие симптомы (жажда, зуд в горле, головная боль, утомляемость, неприятные ощущения, раздражительность), ограничение повседневной деятельности из-за аллергии. Анкетирование с использованием этого опросника показало, что у детей основной группы лечения привело к улучшению по показателям всех категорий данной анкеты (p<0,05). В группе сравнения также наблюдалась положительная динамика, однако достоверной она была только по улучшению общих симптомов (средний балл от 3,87±0,13 до 3,49±0,06), уменьшение ограничений в повседневной деятельности (от 4,59±0 , 13 до 4,13±0,09) и итоговой оценки опросника (от 3,86±0,08 до 3,47±0,06), (p<0,05). Динамика клинической симптоматики сезонной аллергии у младших детей, больных АР и АРК в течение двухлетнего наблюдения по данным анкетирования PRQLQ представлена в табл. 1.
Таблица 1. Динамика клинической симптоматики сезонной аллергии у младшых детей, больных АР и АРК в течение двухлетнего наблюдения (по данным анкетирования PRQLQ)
Анкета качества жизни для подростков, больных риноконюктивитом (AdolRQLQ) включала 6 категорий вопросов. Первая - предполагала выбор ребенком трех видов деятельности, которые он выполняет в повседневной жизни, но через носовые и глазные симптомы их выполнения усложняется. Вторая - предусматривала оценку неудобств через практические проблемы, связанные с болезнью (постоянное ношение платка, трения глаз и носа, ухудшение сна и т.д.). Третья категория, позволяла оценить общие симптомы: утомляемость / истощение, жажда, плохая концентрация внимания, плохое общее самочувствие, головная боль. Четвертая оценивала носовые, а пятая - глазные симптомы. Шестая категория вопросов позволяла оценить эмоциональное состояние ребенка (раздражительность, беспокойство, огорчение / злость, смущение из-за реакции окружения). В основной группе, по результатам анкетирования состоялось улучшение показателей по всем категориям вопросов (p<0,05). В группе сравнения статистически достоверное улучшение произошло по отдельным показателям, а именно: облегчилось выполнения повседневной деятельности (от 5,01±0,11 до 4,6±0,09 балла, p<0,05), улучшилось общее состояние (от 4,26±0,11 до 3,9±0,1 балла, p<0,05) и улучшился итоговый балл опросника (от 4,08±0,08 до 3,8±0,07 балла, (p<0,05). Динамика клинической симптоматики сезонной аллергии у подростков, больных АР и АРК в течение двухлетнего наблюдения по данным анкетирования AdolRQLQ представлена в табл. 2.
Таблица 2. Динамика клинической симптоматики сезонной аллергии у подростков, больных АР и АРК в течение двухлетнего наблюдения (по данным анкетирования AdolRQLQ)
В основной группе в течение лечения состоялась достоверная регрессия симптомов сезонной аллергии (p<0,05). В то же время в группе сравнения динамика симптомов не была столь значимой, достоверное улучшение в обеих возрастных группах зарегистрировано по заложенности носа и зуда (p<0,05). Отмечалась положительная динамика и по глазных симптомах (зуд глаз, слезливость, отечность и боль в глазах), однако она не отвечала критическому уровню статистической значимости (p>0,05).
Опросник качества жизни для детей больных на БА (PAQLQ (S)) включал 3 категории вопросов: первая определяла насколько серьезно тревожили ребенка симптомы БА, вторая - насколько тревожило пациента ограничения активности (при физических нагрузках и других видах деятельности), третья позволяла оценить эмоциональное состояние ребенка (огорченность/сердитость через невозможность заниматься тем чем хочется, обеспокоенность, озлобленность, раздраженность, неудобство, ощущение что ты не такой как все, или лишний через астму, огорченность/сердитость через невозможность выполнять такие же дела как другие, страх перед приступом астмы).
Пациенты, которые совмещали лечение из АСИТ отмечали позитивную динамику за всеми категориями опросника (ограничение активности от 2,46±0,1 до 5,03±0,11; симптомы от 2,42±0,06 до 4,93±0,07; эмоциональная сфера от 2,46±0,07 до 4,93±0,09; общая оценка от 2,44±0,04 до 4,95±0,05) (p<0,05). В то же время среди пациентов группы сравнения статистически достоверная позитивная динамика проявилась в показателях восприятия физических нагрузок (от 2,71±0,12 до 3,1±0,06 баллы) (p<0,05).
Опросник качества жизни лица, ухаживающего за ребенком, больным БА (PACQLQ) предусматривал вопрос в двух категориях. Первая определяла насколько БА препятствовала повседневной деятельности / ограничивала активность сиделки (изменение планов, препятствие работе / домашним делам, безсонные ночи, пробуждения ночью), вторая оценивала влияние детской астмы на эмоциональную сферу сиделки (как часто были ощущения беспомощности через приступы астмы, уныние / сердитость / нетерпеливость, раздражительность из-за влияния БА на родственные отношения, обеспокоенность неспособностью ребенка заниматься повседневными делами, необходимости длительного приема препаратов для лечения БА и неспособностью ребенка вести нормальную жизнь). Положительная динамика показателей PACQLQ опросника зарегистрирована по двум категориям вопросов в обеих группах опрошенных родителей. Однако в группе пациентов, получавших АСИТ она была более значимой. Среди лиц, которые ухаживали за детьми основной группы динамика по общей оценке опросника составила от 2,02±0,05 до 4,51±0,07; по ограничению активности от 2,06±0,08 до 4,71±0,13; по эмоциональной сферой от 2±0,06 до 4,42±0,08 балла (p<0,05). В то же время в группе сравнения полученные показатели по общей оценке опросника составили от 2,44±0,07 до 2,77±0,04; за ограничением активности от 2,51±0,13 до 3,2±0,08 (p<0,05); а по эмоциональной сферой от 2,4±0,09 до 2,58±0,05 балла (p<0,05).
При сравнении результатов опросников качества жизни в основной и сопоставимой группах на момент окончания исследования отмечалось существенное улучшенное самочувствие по всем параметрам опросников в основной группе (pо-п <0,05).
Контролируемость БА оценивали в 24 детей основной группы, и 21 ребенка группы сравнения с диагностированой БА. На старте исследования группы существенно не отличались по показателям контроля БА. Динамика показателей Астма-контроль Теста в течение двухлетнего наблюдения представлена на рис. 1.
Рис. 1. Динамика показателей Астма-контроль теста в течение двухлетнего наблюдения.
Всем детям перед началом изучаемого лечения было проведено спирометрию. В 32 (71,1%) пациентов с бронхиальной астмой (17 детей (70,8%) основной группы и 15 детей (71,4%) группы сравнения), показатели ОФВ1 были ниже нормативных показателей и составили соответственно 75,0 %±0,8 в основной группе и 73,5%±0,8 в группе сравнения, при включении в исследование средние показатели ОФВ1 в обеих группах существенно не отличались и составили 79,5%±0,6 и 79,1%±0,6 (ро-п>0,05).
Через 2 года показатели ОФВ1 улучшились и в основной группе (84,5%±0,7, р1-4<0,05) и в группе сравнения (82,6%±0,4; р1-4<0,05, ро-п<0,05). Подобный прирост наблюдался и в показателях пиковой скорости выдоха (ПСВ).
Пациентам с АР/АРК 57 детей (28 основной и 29 группы сравнения), было проведено бронхолитический тест. Результаты проведения бронхолитического теста на возвратность бронхиальной обструкции позволили выявить у 5 (17,9%) детей основной группы и 4 (13,8%) группы сравнения скрытый бронхоспазм, который косвенно свидетельствовал о риске развития БА у таких детей. Через 2 года положительный тест на обратимость бронхиальной обструкции обнаружен у 1 (3,6% р 1-4>0,05) ребенка основной группы и 1 ребенка (3,4%, р1-4>0,05, ро-п>0,05) - группы сравнения.
В последние годы ведется активный поиск тестов, позволяющих оценить активность воспалительного процесса в бронхиальном дереве при БА. Как один из таких тестов рассматривается оценка бронхиальной гиперреактивности. Существуют убедительные данные о том, что ночные и дневные симптомы астмы подвергаются терапевтической коррекции достаточно быстро, нормализация показателей функции внешнего дыхания преимущественно достигается в течение первых трех месяцев применения адекватной базисной терапии БА и нужно длительное время (1-2 года) для уменьшения гиперчувствительности дыхательных путей.
Для оценки гиперреактивности бронхов мы отобрали 13 детей с контролируемой бронхиальной астмой (7- основная группа и 6 - группа сравнения) и 12 детей, больных АР/АРК, с нормальными стартовыми значениями спирометрии (по 6 из обеих групп). Первым этапом исследования было определение базальной спирометрии. У всех детей показатели спирометрии соответствовали норме (ОФВ1> 80%) и они прошли второй этап исследования - определение гиперреактивности бронхов с применением теста с дозированной физической нагрузкой (ДФН) на беговой дорожке.
Среди детей с диагностированной БА проведение теста с ДФН позволило зарегистрировать положительную пробу у 5 детей (71,4%) основной группы и 4 - группы сравнения (66,7%). Положительный тест получили и у 2 детей основной группы АР/АРК (33,3%).
Третий этап исследования предусматривал проведение фармакологического бронходилятационного теста на возвратность бронхиальной обструкции, который осуществляли только среди пациентов с положительными результатами теста с ДФН. Во всех этих детей проба с бронхолитиком была положительной.
Для проведения иммунологического мониторинга эффективности АСИТ всем детям проводили в динамике определения общего IgE, IL-4 и IFN-γ. Повышенное содержание общего IgE в сыворотке крови считалось подтверждением атопической природы заболевания. На старте исследования он был повышен у всех детей, у 68% (69 детей) пациентов его уровень превышал нормативные показатели в 1,5-2,5 раза и составил в среднем 225,3±6,4 МЕ/мл, у 25% (26дитей) - зарегистрировано превышение в 4-5 раз, что составляло 577,5±20,7 МЕ/мл, а у 7% (7дитей) пациентов полученные значения общего IgE превышали 1000 МЕ/мл, в среднем 1080,3±1,8 , 1 МЕ/мл.
Двухлетний срок лечения позволил достичь в основной группе существенного снижения уровня общего IgE (p<0,05). Параллельно снизился уровень IL-4 и повысились показатели IFN-γ, однако изменения не соответствовали критическому уровню статистической значимости (p>0,05).
Для определения связей между показателями, которые использовались в работе для оценки эффективности лечения, мы применили дисперсионный статистический анализ и установили средней силы положительную корреляционную связь между проведением АСИТ терапии и контролируемостью БА. Убедительно доказано, что включение в терапевтический комплекс АСИТ повышает контролируемость БА, коэффициент корреляции (r) составляет 0,35.
Применение АСИТ позволило уменьшить медикаментозную нагрузку уже через год в 54% пациентов основной группы, а через два года 68% пациентов основной группы не нуждались в назначении фармпрепаратов. В то же время в группе сравнения существенного отличия в объеме медикаментозной нагрузки не наблюдалось.
Выводы. С целью повышения эффективности этиотропного лечения и профилактики обострений сезонной аллергии у детей целесообразно включать в комплекс базисного лечения АСИТ как более клинически и иммунологически эффективный способ терапии. У пациентов, которые сочетали базисную терапию с АСИТ, был существенно лучший результат контролируемости симптомов АР, АРК, общей контролируемости астмы по сравнению с пациентами, получавшими базисное лечение без привлечения АСИТ. В частности, по окончании 2-го года наблюдения была существенная разница между основной группой и группой сравнения по контролируемости бронхиальной астмы (p<0,05), контроля симптомов АР (у детей - 2,06 и 4,07 балла, p<0,05 и подростков - 1,4 и 3,04 балла, p<0,05), АРК (у детей - 0,2 и 1,33 балла, p<0,05 и подростков - 0,22 и 1,33, p<0,05).
Достоверная разница между группами была получена на момент завершения исследования и в отдельных параметрах показателей функции органов внешнего дыхания, в частности ОФВ1 (в основной группе 84,5%±0,7 и 82,6%±0,4 в группе сравнения, ро-п<0,05). Применение АСИТ дало возможность уменьшить в базисной терапии медикаментозную нагрузку уже через год, а через два года 68% пациентов основной группы не нуждались назначения фармпрепаратов.