В токсических дозах йодиды действуют на кожу, кардиоваскулярную, легочную, пищеварительную, мочевыделительную, кроветворную, нервную, костно-суставную и репродуктивную системы. Поглощение йода и его накопление в количествах, превышающих его концентрацию в плазме крови, имеет место не только в щитовидной железе, но и в слюнных железах, слизистой желудка, плаценте, стекловидном теле глаза, паутинном сплетении, молочных железах. Однако накопление йода в этих тканях не стимулирует синтез ТТГ [1, 2]. Избыток поступления йода в организм приводит к развитию иодизма (металлический вкус во рту, избыточная саливация, слезотечение, продуктивный кашель, диарея, различные сыпи, отек слюнных желез, боль в животе, головная боль, насморк, раздражение слизистой оболочки дыхательных путей, геморрагии, повышение температуры тела, раздражительность, а в тяжелых случаях – отек легких, стеноз пищевода, судороги, малый учащенный пульс, коматозное состояние) [3].
При подборе максимальной терапевтической дозы лекарственного средства ФС-1, синтезированного в АО «Научный центр противоинфекционных препаратов», наблюдались симптомы иодизма, которые проявлялись металлическим вкусом во рту, отеком слюнных желез. Признаки иодизма сопровождались повышением амилазы панкреатической, что также соответствовало литературным данным [3].
Материалы и методы
Цель клинического исследования: оценка влияния ФС-1 на слюнные железы и их функцию при пероральном однократном и многократном приеме здоровыми добровольцами при подборе максимальной переносимой дозы.
Объект исследования. Исследовалось лекарственное средство ФС-1, представляющее собой раствор комплексного соединения йода с полидентатными лигандами, в качестве которых выступают ассоциаты карбогидратов и пептидов. Активной субстанцией препарата является йодно-полимерный комплекс, выполняющий роль матрицы, из которой постепенно выделяется активная молекула – йод.
Субъектом исследования явились практически здоровые лица (n=85).
Субъекты исследования в зависимости от принимаемых доз ФС-1 при однократном приеме были распределены следующим образом: 1 группа (n=12) получала ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы тела; 2 группа (n=14) – в дозе 5,0 мг/кг массы тела; 3 группа (n=13) – в дозе 10,0 мг/кг массы тела, 4 группа (n=8) – в дозе 15,0 мг/кг массы тела (всего 47 добровольцев).
При многократном приеме субъекты исследования принимали ФС-1 внутрь, ежедневно 1 раз в сутки, в течение 60 дней. В соответствии с принимаемыми дозами ФС-1 субъекты исследования при многократном приеме были распределены следующим образом: 5 группа (n=11) – принимала ФС-1 в дозе 1,25 мг/кг массы тела; 6 группа (n=10) – в дозе 2,0 мг/кг массы тела; 7 группа (n=17) – принимали ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг массы тела (всего 38 добровольцев).
Результаты исследования. Симптомы отека слюнных желез, металлический привкус во рту, возникали у субъектов исследования через 30 минут после приема ФС-1 и продолжались от 9 до 24-х часов. Припухлость лица, обусловленная увеличением околоушных слюнных желез, появлялась у субъектов исследования через 4-5 часов после приема ФС-1 и исчезала через 1 час.
Рис. 1. Объективные данные, наблюдавшиеся у субъектов исследования при однократном приеме ФС-1.
Из рис. 1 видно, что с нарастанием дозы лекарственного средства ФС-1 с 2,5 до 10,0 (мг/кг) удельный вес симптомов отека слюнных желез увеличивался с 0 до 46,2 (%), то есть наблюдалась взаимосвязь между нарастанием симптомов и повышением дозы ЛС, что подтвердилось критерием χ2, (p<0,05). Этого нельзя сказать о другом симптоме передозировки йода – «металлического вкуса во рту», который имел нарастание удельного веса при повышении дозы, кроме 15,0 мг/кг, где по критерию качественных различий χ2 достоверных различий не выявлено (рис. 2).
Рис. 2 - Субъективные данные, наблюдавшиеся у субъектов исследования при однократном приеме ФС-1.
При ежедневном приеме в течение 2-х месяцев ФС-1 из симптомов передозировки йода у субъектов исследования наблюдался «металлический привкус», который беспокоил в течение 2-х – 3-х дней в 5-й группе у 2-х из 11 субъектов исследования (18,2 %), в 6-й группе – у 1-го из 10 (10 %), в 7-й – у 1-го из 17 (5,9 %).
Слюнотечение наблюдалось в 6 группе у 1-го из 10 (10,0 %) и 7-й группе у 1-го из 17 (5,9 %) только на 41-45 дни приема ФС-1 (рис. 3).
Рис. 3. Субъективные данные, наблюдавшиеся у субъектов исследования при многократном приеме ФС-1.
По литературным данным отек слюнных желез сопровождается повышением амилазы панкреатической, что мы и наблюдали при подборе максимальной терапевтической дозы ФС-1 [3].
В первой группе субъектов исследования, принявших ФС-1 однократно в дозе 2,5 мг/кг, до и после приема препарата и в течение всего периода наблюдения уровень амилазы был в пределах нормы. Однако на 45-й день наблюдения было зарегистрировано достоверное его снижение относительно исходного уровня с вероятностью ошибки p<0,05 (t-критерий Стьюдента). Во второй группе добровольцев, принявших ФС-1 однократно в дозе 5 мг/кг, зарегистрировано повышение уровня амилазы панкреатической на 7-й день после приема ФС, в сравнении с исходным значением с вероятностью ошибки р<0,01 (t-критерий Стьюдента), (табл. 1). В третьей группе добровольцев, принявших ФС-1 однократно в дозе 10 мг/кг, на 2-й и 3-й дни наблюдения отмечалось повышение уровня панкреатической амилазы по сравнению с исходным значением с вероятностью ошибки р<0,01 (t-критерий Стьюдента), которое превышало норму в 1,5 раза. Это связано с повышением амилазы панкреатической на 2-й день у 64,3 % добровольцев, на 3-й – у 50% в среднем в 2 раза. На 7-й день исследования уровень панкреатической амилазы нормализовался (таблица 1, рис. 3).
Рис. 4. Динамика амилазы панкреатической в 3 группе добровольцев в дозе (10 мг/кг), (Е/л).
В четвертой группе добровольцев, принявших ФС-1 однократно в дозе 15 мг/кг, в течение всего периода наблюдения уровень панкреатической амилазы был в норме. Однако, относительно исходных значений – были выше на 2-й, 3-й и 7-й дни наблюдения (табл. 1). Достоверных различий с исходным значением не отмечалось табл. 1), что совпадает с тем, что лишь у 20 % субъектов данной группы наблюдались симптомы отека слюнных желез.
Таблица 1. Динамика амилазы панкреатической при однократном приеме ФС-1, (Е/л)
Примечание: здесь и далее статистически значимые различия с исходными показателями:*- р <0,05; ** - р <0,01; ***р <0,001.
При многократном приеме ФС-1 в течение 60 дней наблюдались незначительные достоверные отличия уровня амилазы панкреатической в сравнении с исходными значениями, которые находились в пределах нормы (табл. 2). В пятой группе добровольцев, принимавших в дозе 1,25 мг/кг на 7-й и 15-й дни приема ЛС зарегистрировано повышение уровня амилазы панкреатической в сравнении с исходным значением с, что подтверждалось t-критерием Стьюдента (р<0,05). В шестой группе добровольцев, принимавших ФС-1 в дозе 2,0 мг/кг на 2-й и 3-й дни приема ФС-1 зарегистрировано достоверное повышение уровня панкреатической амилазы по сравнению с исходным значением с вероятностью ошибки р<0,001 (t-критерий Стьюдента). В седьмой группе добровольцев, принимавших ФС-1 в дозе 2,5 мг/кг на 60-й, 75-й и 90-й дни отмечалось повышение ее уровня в сравнении с исходным значением с вероятностью ошибки р<0,01; р<0,01; р<0,05 соответственно (t-критерий Стьюдента).
Таблица 2. Динамика амилазы панкреатической при многократном приеме ФС-1, (Е/л)
Таким образом, результатами исследования было доказано, что ФС-1 в исследованных дозах 1,5; 2,0; 2,5 (мг / кг массы тела) при ежедневном приеме в течение 60 дней не влиял на структуру и функцию слюнных желез.
Однако, при подборе максимальной переносимой дозы при однократном приеме ФС-1 в дозе 10 мг/кг были обнаружены симптомы отека слюнных желез у 46,2% здоровых добровольцев, что сопровождалось достоверным повышением уровня панкреатической амилазы по сравнению с исходным значением, которое превышало норму в 1,5 раза.