По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 17 млн. человек, из них от ишемической болезни сердца (ИБС) – более 7 млн. Сегодня убедительно доказано, что применение органических нитратов при лечении ИБС – стабильной стенокардии (Ст) – купируют ангинозные приступы, но отсутствуют значимые доказательства их влияния на прогноз [1]. Профилактический прием нитратов показан у большинства больных ИБС со стабильным течением с целью предупреждения приступов Ст и повышения толерантности к физической нагрузке [2].
Цель исследования – оценка периферических вегетативных эффектов изосорбида мононитрата с помощью анализа волновой структуры пейсмекерной активности синоатриального узла (САУ) сердца методом ритмокардиографии (РКГ).
Материалы и методы. По специально разработанным критериям включения и исключения были отобраны больные со Ст 1 ФК и Ст 2 ФК без гипертонической болезни (ГБ) (Ст 1 и 2 ФК) – 85 человек, со Ст 1 ФК и Ст 2 ФК с ГБ (Ст1 и 2 ФК ГБ) – 194 человека, со Ст 3 ФК и Ст 4 ФК без ГБ (Ст 3 и 4 ФК) – 40 больных, 5) со Ст 3 ФК и Ст 4 ФК с ГБ (Ст 3 и 4 ФК ГБ) – 122 пациента.
Все группы были сопоставимы по возрасту. В каждой группе после проведения исходной РКГ проводилась фармакологическая проба с изосорбидом динитратом (ИСДН) – нитросорбидом 10 мг – через 1,5 часа спустя после приема этого препарата [3] повторно регистрировалась РКГ. Контрольную группу (К) составили 42 практически здоровых мужчин, разнопрофильно обследованых при выполнении целевых научных исследований во время медицинских осмотров.
Критерии включения для основных групп наблюдения: наличие признаков стенокардии согласно национальным рекомендациям 2008 г. [4]; возраст 40-65 лет; мужской пол; согласие пациента на участие в исследовании (информированное согласие, получено в соответствии с протоколом этического комитета № 9 от 11.09.2006 г.).
Критерии исключения для основных групп наблюдения: наличие абсолютных и относительных противопоказаний к назначению органических нитратов; наличие сопутствующей патологии, способных исказить результаты РКГ исследований; аллергия в анамнезе на продукты и любые лекарственные средства; анемия (Hb<100); острые и хронические инфекции; ментальные расстройства; застойная сердечная недостаточность; брадикардия в покое (<50 ударов/мин.); сахарный диабет; пациенты с вторичной артериальной гипертензией; алкоголизм; лекарственная зависимость; сопутствующее снижение функции почек; заболевания костного мозга; печени, центральной нервной системы; женский пол.
Помимо стандартных методов исследования (электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография, велоэргометрия, суточное мониторирование ЭКГ), использовался метод ритмокардиографии (РКГ) высокого разрешения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор» (Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов, г. Челябинск, регистрационное удостоверение №ФС 02262005/2447.06) с временным и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца (ВСР). Регистрация, хранение в памяти компьютера и анализ ВСР производились с точностью в 1000 Гц (до 1,0 мсек), в записях по 260-300 интервалов RR. Одновременно с построением РКГ на мониторе в реальном текущем времени регистрировалась ЭКГ. Основу метода составляет оценка периферической вегетативной регуляции в синоатриальном водителе ритма и степени влияния на нее гуморально-метаболической среды [5]. ВСР исследовалась исходно лёжа (ph), а также в 4-х стимуляционных пробах: Vm – Вальсальвы-Бюркера, с преимущественно с парасимпатической стимуляцией; рА – пробе Ашнера, направленной на гуморально-метаболическую регуляцию; АОР – активной ортостатической, направленной на симпатическую стимуляцию; PWC120 – пробе с физической нагрузкой, дозированной по частоте сердечных сокращений (ЧСС) 120 в минуту синхронно с ЭКГ в реальном текущем времени.
Анализировались следующие показатели: RR (NN) – средняя величина межсистолических интервалов на анализируемом стационарном участке РКГ; sRR (SDNN) – средняя величина квадратического отклонения от среднестатистической величины интервалов. При разделении волновой структуры на частотные характеристики, исчислялись три абсолютных показателя среднеквадратического отклонения гуморальных, симпатических и парасимпатических волн - sl, sm, ss. В спектральном анализе выделялись доли трех частотных колебаний в общем спектре волн ВСР, принятом за 100% - VLF%, LF%, HF% составляющие спектра. Это наиболее чувствительные показатели соотношения трех регулирующих факторов. Последний показатель - ARA - амплитуда дыхательной аритмии - средняя величина всех высокочастотных удлинений интервалов относительно RR на анализируемой РКГ. Сопоставлялись записи одинаковой длины, по 300 интервалов. Тесты при РКГ - исследовании: tAB - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки А в секундах; DRR - величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно исхода и секундах; tr - абсолютное время восстановления после действия стимула до 95% величины исходного среднего интервала (в активной ортопробе - до 75 % исходного уровня) [6].
Результаты исследования. После ИСДН стабилизация отмечалась у 80% больных Ст 1 и 2 ФК, которым проводилась проба с нитросорбидом. Периоды стабилизации, в среднем, 56,285 с. В подавляющем большинстве случаев отмечалась желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) 2 градации по Лауну у 65 пациентов, принявших ИСДН, и лишь у 27 – наджелудочковая экстрасистолия (НЭС). Миграция водителя ритма по предсердиям после ИСДН наблюдалась у 35 пациентов, в подавляющем большинстве случаев в PWC, реже в рА и АОР. Что касается оценки воздействия ИСДН на ВСР в группе Ст 1-2 ФК (таблица 1), то можно сказать следующее. увеличивалась частота сердечных сокращений (ЧСС) во всех пробах за счет укорочения межсистолических промежутков во всех пробах, статистически достоверно в ph, Vm и АОР. Вероятнее всего это связано с периферической вазодилатацией под действием ИСДН. Наблюдалось повышение SDNN, статистически достоверно в Vm, преимущественно за счет роста амплитуды гуморально-метаболических волн (σl) – статистически значимо в p, Vm, PWC, симпатических волн (σm) (p<0,01 в Vm, pA), при значимом снижении σs в ph, Vm, pA, тенденции к уменьшению в АОР, PWC. Что касается спектральных характеристик. То следует сказать, что под влиянием ИСДН произошло снижение парасимпатического паттерна регуляции за счет подъема гуморально-метаболического (VLF%) в ph (p<0,05), тенденции к повышению в АОР, увеличению симпатического (LF%) в Vm, pA, PWC (p<0,01-0,05), тенденции к росту в рА, АОР. Под воздействием изучаемого динитрата снизилась реакция на стимул, увеличилось время достижения максимальной реакции на стимул при подъеме времени восстановления после действия стимула.
Таблица 1. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 1 и 2 ФК (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН)4 n1=85, n2=85
Примечание: здесь и далее: * - р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001; RR – величина межсистолических интервалов; SDNN – общая дисперсия волновой структуры СР; ARA – величина дыхательной аритмии; σl – амплитуда очень низкочастотных гуморально-метаболических волн СР и их доля в общем волновом спектре ВСР - VLF%; σm – амплитуда низкочастотных симпатических волн СР и их доля в общем волновом спектре ВСР - LF%; σs – амплитуда высокочастотных парасимпатических волн СР и их доля в общем волновом спектре ВСР - HF%; DRR величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно исхода и секундах; tAB, сек - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки; tr - абсолютное время восстановления после действия стимула.
У пациентов Ст 1 и 2 ФК ГБ исходно отмечались аритмии у 109 человек, в большинстве случаев ЖЭС: в ph – у 18, Vm – у 16, в рА – у 21, в АОР – у 16, в PWC – у 34 пациентов. НЭС в ph у 5, в Vm – у 4, в рА – у 5, в АОР – у 3, в PWC – у 15 больных. Миграция водителя ритма по предсердиям в ph была у 13, в Vm – у 12, в рА – у 8, в АОР – у 18, в PWC – у 26 человек. Дисфункция САУ регистрировалась в ph у 5, в Vm – у 8, рА – 8, АОР 3, PWC – у 10 пациентов. Стабилизация сердечного ритма (СР) отмечалась у 145 больных данной группы: в ph у 62, в Vm – у 55, рА – у 54, АОР – у 133, PWC – у 164. Средняя продолжительность периодов стабилизации СР 30,034 с, в том числе: в ph – 29,375 с, в Vm – 26,429, в рА – 25,714 с, в АОР – 35,392 с, в PWC – 23,438 с. После приема ИСДН наблюдается увеличение числа лиц с нарушениями ритма и проводимости со 109 до 124, из них у 75 пациентов – ЖЭС, у 16 – НЭС, миграция водителя ритма по предсердиям у 26, дисфункция САУ – у 21. ЖЭС в ph встречалась у 16 человек, в Vm – у 10, в рА – у 26, в АОР – у 28, в PWC – у 34. НЭС в ph у 3 человек, в Vm – у 3, в рА – у 8, в АОР – у 5, в PWC – у 10. Миграция водителя ритма по предсердиям отмечалась в ph – у 3, в Vm – у 13, в рА – у 10, в АОР – у 13, в PWC – у 13. Дисфункция САУ: в ph – у 3 лиц, в Vm- у 10, в рА – у 10, в АОР – у 8, в PWC – у 8. У 192 пациентов регистрировались периоды стабилизации СР - в среднем, 36,719 с. Средняя длительность стабилизации СР в ph 30,625, в Vm – 30,789, в рА – 34,375, в АОР – 41,339, PWC – 25,306. Под воздействием ИСДН у пациентов Ст 1 и 2 ФК ГБ (таблица 2) произошло значимое увеличение SDNN практически во всех пробах, кроме рА (в рА – тенденция к повышению), за счет роста σl (достоверно в ph, Vm, PWC) и σm – достоверно во всех пробах - при снижении σs в ph, Vm, pA, отсутствии изменений в АОР и PWC. Содружественно с подобными сдвигами наблюдается рост гуморально-метаболической спектральной характеристики (VLF%) – достоверно в ph, тенденция к возрастанию симпатической (LF%) при спаде парасимпатической (HF%) – значимо в ph, Vm, PWC. Регистрируется снижение реакции на стимул в рА и PWC, увеличение времени достижения максимальной реакции на стимул в АОР, в остальных – снижение этого показателя, повышение времени восстановления в постстимульном периоде (достоверная значимость в Vm).
У 22 из 40 больных Ст 3 и 4 ФК отмечались нарушения ритма: ЖЭС – у 13 (в ph – у 4, в Vm – у 8, в рА – у 8, PWC – у 4), миграция водителя ритма по предсердиям – у 9. Эпизоды стабилизации СР отмечались у 38 пациентов, средняя продолжительность стабилизации СР у данной группы больных – 45 секунд.
Таблица 2. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 1 и 2 ФК ГБ (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН); n1=194, n2=194
В АОР наблюдалась стабилизация СР у 19 пациентов, в PWC – у 24, рА – у 12, Vm – у 10, в ph – у 7. После приема ИСДН у 27 больных отмечались нарушения ритма: ЖЭС – у 14, миграция водителя ритма по предсердиям – у 9, дисфункция САУ – у 18. Под влиянием ИСДН произошло увеличение периодов стабилизации СР, в среднем, до 56 с, в большей степени выраженных в АОР и РWC. При сопоставлении ВСР у пациентов Ст 3 и 4 ФК (таблица 3) наблюдается учащение ЧСС (достоверно в АОР) за счет снижения RR. Зарегистрировано увеличение общей ВСР во всех пробах, причем статистически значимо в ph, AOP, PWC. Рост SDNN произошел за счет повышения амплитуды гуморально-метаболических волн во всех пробах, кроме АОР, симпатических во всех периодах, кроме ph (статистически достоверно в Vm, AOP, PWC).
Таблица 3. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 3 и 4 ФК (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН); n1=40, n2=40
Во всех пробах, кроме АОР, повысилась доля гуморально-метаболического влияния, в АОР и Vm регистрируется статистический значимый прирост симпатического паттерна регуляции. При этом наблюдалось значительное снижение парасимпатической спектральной характеристики. Реакция на стимул увеличилась в АОР, Vm и уменьшилась в рА. Время восстановления в постстимульном периоде удлинилось во всех пробах, кроме Vm. Таким образом, у данной категории пациентов отрицательным моментом явилось усиление гуморально-метаболической и симпатической регуляции при снижении парасимпатической, а благоприятным – увеличение общей ВСР и ARA.
У 104 из 122 пациентов Ст 3 и 4 ФК ГБ до приема ИСДН отмечались эпизоды стабилизации СР, средняя продолжительность этих эпизодов составляет 57,308 с, в ph – 19,286 с, в Vm – 21 с, в рА – 24 с, в АОР – 30 с, в PWC – 31,875. У 60% больных регистрировались нарушения ритма и проводимости: у 36 – ЖЭС, 12 – НЭС, 16 – миграция водителя ритма по предсердиям, чаще в АОР и PWC; дисфункция САУ – у 21. ЖЭС в ph отмечались у 22 пациентов, Vm – у 20, рА – у 13, в АОР – у 14, PWC – у 12. После принятия ИСДН наблюдается стабилизация сердечного ритма у 114 из 122 пациентов, средняя продолжительность периодов стабилизации у одного больного суммарно по всем пробам составляет 86,786 с, в том числе в ph 35 с, в Vm – 36,071 с, в рА – 29 с, в АОР – 33,75 с, в PWC – 28,462 с. После приема ИСДН у 86 человек регистрировались нарушения ритма: у 72 - ЖЭС, у 7 – НЭС, у 51 – миграция водителя ритма по предсердиям (в ph – у 22, в Vm – у 25, рА – у 32, АОР – 29, в PWC – 18), у 30 – дисфункция САУ (в ph – 4, в Vm -5, рА – 11, АОР -11, PWC - 13). В ph фиксировались ЖЭС у 25, в Vm – у 29, в АОР – у 28, в PWC – у 18 пациентов. У больных Ст 3,4 ФК ГБ (табл. 4) повысилась общая ВСР, статистически достоверно в Vm, вероятнее всего, за счет амплитуды гуморально-метаболических волн в ph, Vm, AOP, PWC. σl не изменилась в рА, σm не претерпела существенных изменений в ph, а σs – в АОР и PWC. Амплитуда симпатических флуктуаций возросла во всех стимуляционных пробах, в то время как парасимпатических уменьшилась – в ph, Vm и pA. Произошел сдвиг вегетативного спектра в сторону гуморально-метаболического воздействия в ph, AOP, симпатического во всех пробах, кроме АОР при достоверном снижении парасимпатического в ph, pA, AOP, тенденции к падению в Vm и отсутствии изменений в PWC.
В общем, наиболее выраженные периферические вегетативные дизрегуляции ИСДН вызвал у пациентов Ст 3 и 4 ФК, а наименьшие – у больных Ст 1 и 2 ФК.
Таблица 4. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 3 и 4 ФК ГБ (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН); n1=122, n2=122
Выводы
- Ритмокардиографическое исследование может использоваться для оценки влияния нитропрепаратов на пейсмекерную активность сино-атриального узла у пациентов со стабильной стенокардией.
- По данным оценки вариабельности сердечного ритма меньшие вегетативные дизрегуляции изосорбида динитрат оказывал у больных со стабильной стенокардией 1 и 2 функциональных классов.