Воздействие изосорбида динитрата на вариабельность сердечного ритма у больных со стабильной стенокардией

Челябинская государственная медицинская академия

По оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от сердечно-сосудистых заболеваний умирают более 17 млн. человек, из них от ишемической болезни сердца (ИБС) – более 7 млн. Сегодня убедительно доказано, что применение органических нитратов при лечении ИБС – стабильной стенокардии (Ст) – купируют ангинозные приступы, но отсутствуют значимые доказательства их влияния на прогноз [1]. Профилактический прием нитратов показан у большинства больных ИБС со стабильным течением с целью предупреждения приступов Ст и повышения толерантности к физической нагрузке [2].

Цель исследования – оценка периферических вегетативных эффектов изосорбида мононитрата с помощью анализа волновой структуры пейсмекерной активности синоатриального узла (САУ) сердца методом ритмокардиографии (РКГ).

Материалы и методы. По специально разработанным критериям включения и исключения были отобраны больные со Ст 1 ФК и Ст 2 ФК без гипертонической болезни (ГБ) (Ст 1 и 2 ФК) – 85 человек, со Ст 1 ФК и Ст 2 ФК с ГБ (Ст1 и 2 ФК ГБ) – 194 человека, со Ст 3 ФК и Ст 4 ФК без ГБ (Ст 3 и 4 ФК) – 40 больных, 5) со Ст 3 ФК и Ст 4 ФК с ГБ (Ст 3 и 4 ФК ГБ) – 122 пациента.

Все группы были сопоставимы по возрасту. В каждой группе после проведения исходной РКГ проводилась фармакологическая проба с изосорбидом динитратом (ИСДН) – нитросорбидом 10 мг – через 1,5 часа спустя после приема этого препарата [3] повторно регистрировалась РКГ. Контрольную группу (К) составили 42 практически здоровых мужчин, разнопрофильно обследованых при выполнении целевых научных исследований во время медицинских осмотров.

Критерии включения для основных групп наблюдения: наличие признаков стенокардии согласно национальным рекомендациям 2008 г. [4]; возраст 40-65 лет; мужской пол; согласие пациента на участие в исследовании (информированное согласие, получено в соответствии с протоколом этического комитета № 9 от 11.09.2006 г.).

Критерии исключения для основных групп наблюдения: наличие абсолютных и относительных противопоказаний к назначению органических нитратов; наличие сопутствующей патологии, способных исказить результаты РКГ исследований; аллергия в анамнезе на продукты и любые лекарственные средства; анемия (Hb<100); острые и хронические инфекции; ментальные расстройства; застойная сердечная недостаточность; брадикардия в покое (<50 ударов/мин.); сахарный диабет; пациенты с вторичной артериальной гипертензией; алкоголизм; лекарственная зависимость; сопутствующее снижение функции почек; заболевания костного мозга; печени, центральной нервной системы; женский пол.

Помимо стандартных методов исследования (электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография, велоэргометрия, суточное мониторирование ЭКГ), использовался метод ритмокардиографии (РКГ) высокого разрешения на диагностическом комплексе КАП-РК-01-«Микор» (Т.Ф. Миронова, В.А. Миронов, г. Челябинск, регистрационное удостоверение №ФС 02262005/2447.06) с временным и спектральным анализом волновой структуры синусового ритма сердца (ВСР). Регистрация, хранение в памяти компьютера и анализ ВСР производились с точностью в 1000 Гц (до 1,0 мсек), в записях по 260-300 интервалов RR. Одновременно с построением РКГ на мониторе в реальном текущем времени регистрировалась ЭКГ. Основу метода составляет оценка периферической вегетативной регуляции в синоатриальном водителе ритма и степени влияния на нее гуморально-метаболической среды [5]. ВСР исследовалась исходно лёжа (ph), а также в 4-х стимуляционных пробах: Vm – Вальсальвы-Бюркера, с преимущественно с парасимпатической стимуляцией; рА – пробе Ашнера, направленной на гуморально-метаболическую регуляцию; АОР – активной ортостатической, направленной на симпатическую стимуляцию; PWC120 – пробе с физической нагрузкой, дозированной по частоте сердечных сокращений (ЧСС) 120 в минуту синхронно с ЭКГ в реальном текущем времени.

Анализировались следующие показатели: RR (NN) – средняя величина межсистолических интервалов на анализируемом стационарном участке РКГ; sRR (SDNN) – средняя величина квадратического отклонения от среднестатистической величины интервалов. При разделении волновой структуры на частотные характеристики, исчислялись три абсолютных показателя среднеквадратического отклонения гуморальных, симпатических и парасимпатических волн - sl, sm, ss. В спектральном анализе выделялись доли трех частотных колебаний в общем спектре волн ВСР, принятом за 100% - VLF%, LF%, HF% составляющие спектра. Это наиболее чувствительные показатели соотношения трех регулирующих факторов. Последний показатель - ARA - амплитуда дыхательной аритмии - средняя величина всех высокочастотных удлинений интервалов относительно RR на анализируемой РКГ. Сопоставлялись записи одинаковой длины, по 300 интервалов. Тесты при РКГ - исследовании: tAB - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки А в секундах; DRR - величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно исхода и секундах; tr - абсолютное время восстановления после действия стиму­ла до 95% величины исходного среднего интервала (в активной ортопробе - до 75 % исходного уровня) [6].

Результаты исследования. После ИСДН стабилизация отмечалась у 80% больных Ст 1 и 2 ФК, которым проводилась проба с нитросорбидом. Периоды стабилизации, в среднем, 56,285 с. В подавляющем большинстве случаев отмечалась желудочковая экстрасистолия (ЖЭС) 2 градации по Лауну у 65 пациентов, принявших ИСДН, и лишь у 27 – наджелудочковая экстрасистолия (НЭС). Миграция водителя ритма по предсердиям после ИСДН наблюдалась у 35 пациентов, в подавляющем большинстве случаев в PWC, реже в рА и АОР. Что касается оценки воздействия ИСДН на ВСР в группе Ст 1-2 ФК (таблица 1), то можно сказать следующее. увеличивалась частота сердечных сокращений (ЧСС) во всех пробах за счет укорочения межсистолических промежутков во всех пробах, статистически достоверно в ph, Vm и АОР. Вероятнее всего это связано с периферической вазодилатацией под действием ИСДН. Наблюдалось повышение SDNN, статистически достоверно в Vm, преимущественно за счет роста амплитуды гуморально-метаболических волн (σl) – статистически значимо в p, Vm, PWC, симпатических волн (σm) (p<0,01 в Vm, pA), при значимом снижении σs в ph, Vm, pA, тенденции к уменьшению в АОР, PWC. Что касается спектральных характеристик. То следует сказать, что под влиянием ИСДН произошло снижение парасимпатического паттерна регуляции за счет подъема гуморально-метаболического (VLF%) в ph (p<0,05), тенденции к повышению в АОР, увеличению симпатического (LF%) в Vm, pA, PWC (p<0,01-0,05), тенденции к росту в рА, АОР. Под воздействием изучаемого динитрата снизилась реакция на стимул, увеличилось время достижения максимальной реакции на стимул при подъеме времени восстановления после действия стимула.

Таблица 1. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 1 и 2 ФК (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН)4 n1=85, n2=85

Таблица 1. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 1 и 2 ФК (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН)4 n1=85, n2=85

Примечание: здесь и далее: * - р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001; RR – величина межсистолических интервалов; SDNN – общая дисперсия волновой структуры СР; ARA – величина дыхательной аритмии; σl – амплитуда очень низкочастотных гуморально-метаболических волн СР и их доля в общем волновом спектре ВСР - VLF%; σm – амплитуда низкочастотных симпатических волн СР и их доля в общем волновом спектре ВСР - LF%; σs – амплитуда высокочастотных парасимпатических волн СР и их доля в общем волновом спектре ВСР - HF%; DRR величина максимальной реакции на стимул, выраженная в процентах относительно исхода и секундах; tAB, сек - абсолютное время достижения максимальной реакции на стимул от исходной точки; tr - абсолютное время восстановления после действия стимула.

У пациентов Ст 1 и 2 ФК ГБ исходно отмечались аритмии у 109 человек, в большинстве случаев ЖЭС: в ph – у 18, Vm – у 16, в рА – у 21, в АОР – у 16, в PWC – у 34 пациентов. НЭС в ph у 5, в Vm – у 4, в рА – у 5, в АОР – у 3, в PWC – у 15 больных. Миграция водителя ритма по предсердиям в ph была у 13, в Vm – у 12, в рА – у 8, в АОР – у 18, в PWC – у 26 человек. Дисфункция САУ регистрировалась в ph у 5, в Vm – у 8, рА – 8, АОР 3, PWC – у 10 пациентов. Стабилизация сердечного ритма (СР) отмечалась у 145 больных данной группы: в ph у 62, в Vm – у 55, рА – у 54, АОР – у 133, PWC – у 164. Средняя продолжительность периодов стабилизации СР 30,034 с, в том числе: в ph – 29,375 с, в Vm – 26,429, в рА – 25,714 с, в АОР – 35,392 с, в PWC – 23,438 с. После приема ИСДН наблюдается увеличение числа лиц с нарушениями ритма и проводимости со 109 до 124, из них у 75 пациентов – ЖЭС, у 16 – НЭС, миграция водителя ритма по предсердиям у 26, дисфункция САУ – у 21. ЖЭС в ph встречалась у 16 человек, в Vm – у 10, в рА – у 26, в АОР – у 28, в PWC – у 34. НЭС в ph у 3 человек, в Vm – у 3, в рА – у 8, в АОР – у 5, в PWC – у 10. Миграция водителя ритма по предсердиям отмечалась в ph – у 3, в Vm – у 13, в рА – у 10, в АОР – у 13, в PWC – у 13. Дисфункция САУ: в ph – у 3 лиц, в Vm- у 10, в рА – у 10, в АОР – у 8, в PWC – у 8. У 192 пациентов регистрировались периоды стабилизации СР - в среднем, 36,719 с. Средняя длительность стабилизации СР в ph 30,625, в Vm – 30,789, в рА – 34,375, в АОР – 41,339, PWC – 25,306. Под воздействием ИСДН у пациентов Ст 1 и 2 ФК ГБ (таблица 2) произошло значимое увеличение SDNN практически во всех пробах, кроме рА (в рА – тенденция к повышению), за счет роста σl (достоверно в ph, Vm, PWC) и σm – достоверно во всех пробах - при снижении σs в ph, Vm, pA, отсутствии изменений в АОР и PWC. Содружественно с подобными сдвигами наблюдается рост гуморально-метаболической спектральной характеристики (VLF%) – достоверно в ph, тенденция к возрастанию симпатической (LF%) при спаде парасимпатической (HF%) – значимо в ph, Vm, PWC. Регистрируется снижение реакции на стимул в рА и PWC, увеличение времени достижения максимальной реакции на стимул в АОР, в остальных – снижение этого показателя, повышение времени восстановления в постстимульном периоде (достоверная значимость в Vm).

У 22 из 40 больных Ст 3 и 4 ФК отмечались нарушения ритма: ЖЭС – у 13 (в ph – у 4, в Vm – у 8, в рА – у 8, PWC – у 4), миграция водителя ритма по предсердиям – у 9. Эпизоды стабилизации СР отмечались у 38 пациентов, средняя продолжительность стабилизации СР у данной группы больных – 45 секунд.

Таблица 2. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 1 и 2 ФК ГБ (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН); n1=194, n2=194

Таблица 2. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 1 и 2 ФК ГБ (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН); n1=194, n2=194

В АОР наблюдалась стабилизация СР у 19 пациентов, в PWC – у 24, рА – у 12, Vm – у 10, в ph – у 7. После приема ИСДН у 27 больных отмечались нарушения ритма: ЖЭС – у 14, миграция водителя ритма по предсердиям – у 9, дисфункция САУ – у 18. Под влиянием ИСДН произошло увеличение периодов стабилизации СР, в среднем, до 56 с, в большей степени выраженных в АОР и РWC. При сопоставлении ВСР у пациентов Ст 3 и 4 ФК (таблица 3) наблюдается учащение ЧСС (достоверно в АОР) за счет снижения RR. Зарегистрировано увеличение общей ВСР во всех пробах, причем статистически значимо в ph, AOP, PWC. Рост SDNN произошел за счет повышения амплитуды гуморально-метаболических волн во всех пробах, кроме АОР, симпатических во всех периодах, кроме ph (статистически достоверно в Vm, AOP, PWC).

Таблица 3. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 3 и 4 ФК (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН); n1=40,  n2=40

Таблица 3. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 3 и 4 ФК (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН); n1=40,  n2=40

Во всех пробах, кроме АОР, повысилась доля гуморально-метаболического влияния, в АОР и Vm регистрируется статистический значимый прирост симпатического паттерна регуляции. При этом наблюдалось значительное снижение парасимпатической спектральной характеристики. Реакция на стимул увеличилась в АОР, Vm и уменьшилась в рА. Время восстановления в постстимульном периоде удлинилось во всех пробах, кроме Vm. Таким образом, у данной категории пациентов отрицательным моментом явилось усиление гуморально-метаболической и симпатической регуляции при снижении парасимпатической, а благоприятным – увеличение общей ВСР и ARA.

У 104 из 122 пациентов Ст 3 и 4 ФК ГБ до приема ИСДН отмечались эпизоды стабилизации СР, средняя продолжительность этих эпизодов составляет 57,308 с, в ph – 19,286 с, в Vm – 21 с, в рА – 24 с, в АОР – 30 с, в PWC – 31,875. У 60% больных регистрировались нарушения ритма и проводимости: у 36 – ЖЭС, 12 – НЭС, 16 – миграция водителя ритма по предсердиям, чаще в АОР и PWC; дисфункция САУ – у 21. ЖЭС в ph отмечались у 22 пациентов, Vm – у 20, рА – у 13, в АОР – у 14, PWC – у 12. После принятия ИСДН наблюдается стабилизация сердечного ритма у 114 из 122 пациентов, средняя продолжительность периодов стабилизации у одного больного суммарно по всем пробам составляет 86,786 с, в том числе в ph 35 с, в Vm – 36,071 с, в рА – 29 с, в АОР – 33,75 с, в PWC – 28,462 с. После приема ИСДН у 86 человек регистрировались нарушения ритма: у 72 - ЖЭС, у 7 – НЭС, у 51 – миграция водителя ритма по предсердиям (в ph – у 22, в Vm – у 25, рА – у 32, АОР – 29, в PWC – 18), у 30 – дисфункция САУ (в ph – 4, в Vm -5, рА – 11, АОР -11, PWC - 13). В ph фиксировались ЖЭС у 25, в Vm – у 29, в АОР – у 28, в PWC – у 18 пациентов. У больных Ст 3,4 ФК ГБ (табл. 4) повысилась общая ВСР, статистически достоверно в Vm, вероятнее всего, за счет амплитуды гуморально-метаболических волн в ph, Vm, AOP, PWC. σl не изменилась в рА, σm не претерпела существенных изменений в ph, а σs – в АОР и PWC. Амплитуда симпатических флуктуаций возросла во всех стимуляционных пробах, в то время как парасимпатических уменьшилась – в ph, Vm и pA. Произошел сдвиг вегетативного спектра в сторону гуморально-метаболического воздействия в ph, AOP, симпатического во всех пробах, кроме АОР при достоверном снижении парасимпатического в ph, pA, AOP, тенденции к падению в Vm и отсутствии изменений в PWC.

В общем, наиболее выраженные периферические вегетативные дизрегуляции ИСДН вызвал у пациентов Ст 3 и 4 ФК, а наименьшие – у больных Ст 1 и 2 ФК.

Таблица 4. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 3 и 4 ФК ГБ (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН); n1=122,  n2=122

Таблица 4. Результаты анализа влияния ИСДН на ВСР у больных Ст 3 и 4 ФК ГБ (верхняя строка – до приема ИСДН, нижняя строка – после приема ИСДН); n1=122,  n2=122

Выводы

  1. Ритмокардиографическое исследование может использоваться для оценки влияния нитропрепаратов на пейсмекерную активность сино-атриального узла у пациентов со стабильной стенокардией.
  2. По данным оценки вариабельности сердечного ритма меньшие вегетативные дизрегуляции изосорбида динитрат оказывал у больных со стабильной стенокардией 1 и 2 функциональных классов.

Список использованных источников:

  1. Лупанов В.П. Снижение риска осложнений и улучшение прогноза жизни у больных с хронической ишемической болезнью сердца// Справочник поликлинического врача. - 2009. - №6. – С. 14-18.
  2. Крюков Н.Н., Николаевский Е.Н., Поляков В.П. Ишемическая болезнь сердца. (Современные аспекты клиники, диагностики, лечения, профилактики, медицинской реабилитации, экспертизы). – Самара, 2010. - 651 с.
  3. Клиническая фармакология и фармакотерапия/ под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009.- C. 152-158.
  4. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, №6. – Прил. 4.
  5. Миронова Т.Ф., Миронов В.А. Вариабельность сердечного ритма при ишемической болезни сердца. – Челябинск: «Рекпол», 2008. – 136 с.
  6. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем: Метод. рекомендации/ Баевский Р. М., Иванов Г. Г., Миронова Т. Ф. и др. - Челябинск: Рекпол; C. 45-67.
  7. Кириленко Н.Н. Анализ соответствия структуры назначения лекарственных средств, влияющих на систему свертывания крови, действующему стандарту оказания медицинской помощи больным стабильной стенокардией (на примере кардиологического отделения ГУЗ «Областная клиническая больница» г. Твери) // Врач-аспирант, №4.2(47), 2011. – С. 277-281.
  8. Ахмадуллина Л.Г., Малинова Л.И. Цитоморфометрические параметры периферической крови и состояние коронарного кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца: гендерные и возрастные аспекты// Врач-аспирант, №6.2(49), 2011. – С. 363-367.
  9. Гребенщикова И.А., Левашов С.Ю., Шаркова И.В. Состояние кальциевого обмена у пациентов с ишемической болезнью сердца в зависимости от статуса курения// Врач-аспирант, №5(48), 2011. – С. 41-45.
  10. Носенко А.Н., Разборова И.Б., Орликова О.В., Лямина Н.П. Рациональная диагностика диастолической функции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца, перенесших чрескожные коронарные вмешательства// Врач-аспирант, №6.2(49), 2011. – С. 375-382.
  11. Павлова А.С. Поражение клапанно-хордального аппарата у больных ишемической болезнью сердца// Врач-аспирант, №5.1(48), 2011. – С. 227-233.
  12. Попова Н.В., Попов В.А., Гудков А.Б. Применение тепловидения и анализа вариабельности сердечного ритма в оценке сосудистых реакций нитроглицерина у больных ишемической болезнью сердца// Врач-аспирант, №6.2(49), 2011. – С. 382-388.