Русский English

Нестерова Н.Н., Кухарчик Г.А.

Содержание биомаркеров, ассоциированных с воспалением и ремоделированием, и функциональный класс сердечной недостаточности у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург

По данным различных исследований у 24% пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), в результате некроза миоцитов развивается ремоделирование миокарда, клинически проявляющееся сердечной недостаточностью (СН) [1]. В течение 16 месяцев наблюдения за перенесшими ИМ пациентами в рамках исследования EPHESUS 12,5% больных были госпитализированы в связи с декомпенсацией СН, причем 28% пациентов были госпитализированы уже в течение 1 месяца после ИМ, 51% - в течение 3 месяцев [2]. Нарушение кровотока и впоследствии некроз кардиомиоцитов активизируют процессы воспаления для лизиса разрушенных клеток и ограничения очага повреждения, разрушение имеющегося экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) и создание нового (с участием матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов) [3, 4]. Волокна коллагена, откладывающиеся в зоне рубца взамен деградированного, имеют слабые межклеточные связи [5]. Нарушение структуры ЭЦМ приводит к истончению стенки левого желудочка (ЛЖ) и «соскальзыванию» мышечных волокон во время сокращения, и, как следствие, к дилатации и дисфункции (независимый предиктор инвализиации и смерти), появлению жизнеугрожающих аритмий, клиническим проявлениям СН [6].

Цели исследования. Определить концентрации биомаркеров, ассоциированных с процессами воспаления (интерлейкин-6, высокочувствительный С-реактивный белок) и ремоделирования (N-концевой натрийуретический пептид, матриксные металлопротеиназы (MMP) и их ингибиторы) у больных ИМ и их связь с функциональным классом (ФК) СН при выписке из стационара и через 1 год.

Материалы и методы. В исследование было включено 104 пациента с диагнозом ИМ c наличием подъема сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ) при поступлении и с сохраненной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса ФВ>50%) по данным эхокардиографии (ЭХОКГ). Критериями исключения были возраст старше 75 лет, наличие сопутствующей тяжелой патологии, которая могла бы повлиять на уровни исследуемых маркеров (почечная, печеночная, дыхательная недостаточность, острый воспалительный процесс, аутоиммунные или онкологические заболевания, аллергическая реакция, наличие кардиомиопатии неишемического генеза), острой или хронической экзогенной интоксикации, отказ пациента от исследования. В дополнение к общеклиническому обследованию (клинический, биохимический анализ крови, липидограмма, ЭХОКГ, суточное мониторирование ЭКГ) всем пациентам на 3-4 сутки определялись концентрации в сыворотке крови следующих биомаркеров: предшественника матриксной металлопротеиназы-1 (proMMP-1), матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9) и тканевого ингибитора MMP (TIMP-1) методом иммуноферментного анализа (набор реактивов фирмы “eBioscience”), N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NTproBNP) методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа и высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) иммунотурбодиметрическим методом c латексным усилением на частицах с использованием реактивов фирмы “Roсhe”, интерлейкина -6 (IL-6) методом иммуноферментного анализа (набор реактивов фирмы ООО “Цитокин”). Все пациенты получали стандартную терапию, в ходе госпитализации им была выполнена реваскуляризация миокарда (системный тромболизис и/или ангиопластика и стентирование инфаркт-связанной артерии). Наблюдение за всеми пациентами осуществлялось от 1 года до 3-х лет. Функциональный класс СН определялся с учетом Национальных Рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) и Общества специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности (ХСН) (третий пересмотр). Тест с 6-ти минутной ходьбой проводился при выписке из стационара и в динамике через 1 год после включения в исследование.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакетов статистических программ Excel 2007, Statistica 10.0 для Windows 7.0. Полученные результаты представлены в виде среднего и его стандартного отклонения (M±SD), а в случаях несоответствия нормальному распределению - медианы (Me) и интерквартильного размаха [25 и 75 процентили]. Независимые группы сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни или Колмогорова-Смирнова для непараметрических величин и t-критерий для параметрических. Различия в показателях между группами считали значимыми при p<0,05.

Результаты и их обсуждение. Среди пациентов, включенных в исследование, преобладали мужчины (86,5%). У 77,8% пациентов данный ИМ являлся дебютом ишемической болезни сердца (ИБС), перенесенный ранее ИМ был у 9,5% больных (табл.1.) Развитие ИМ с формированием зубца Q на ЭКГ (Q-ИМ) было отмечено у 75 больных (72%), передняя и передне-боковая локализация инфаркта была выявлена у 49 больных (47,1%), в других случаях имела место нижняя и нижне-боковая. Течение Q-ИМ чаще, чем неQ-ИМ осложнялось развитием атриовентрикулярной (АВ) блокады 2-3 степени, желудочковыми нарушениями ритма (ЖНР) высоких градаций. Развитие острой левожелудочковой недостаточности (ОЛЖН) имело место у 3 больных. По данным диагностической коронароангиографии (КАГ) поражение передней межжелудочковой артерии имело место у 44 больных (42,3%), левой огибающей артерии – у 15 (14,4%), правой коронарной артерии – у 39 (37,5%). Многососудистое поражение по данным КАГ было выявлено у 4 больных (3,8%). У 2-х пациентов стенозирующих изменений выявлено не было, развитие ИМ было обусловлено развитием тромбоза коронарных артерий на фоне патологии свертывающей системы крови. В течение 1 года у 3-х пациентов развился повторный ИМ, 2 пациента умерли.

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование

Таблица 1. Характеристика больных, включенных в исследование

По результатам теста с 6-ти минутной ходьбой у пациентов при выписке и через 1 год после перенесенного ИМ был определен ФК СН (табл. 2). При выписке у пациентов преобладал 1 ФК СН (76,0%), через 1 год -2 ФК (51,0%), у 11,7% пациентов через год имел место 3 ФК СН.

Таблица 2. Функциональный класс СН при выписке из стационара и через 1 год после перенесенного ИМ

Таблица 2. Функциональный класс СН при выписке из стационара и через 1 год после перенесенного ИМ

Примечание: *p<0,05 статистически значимое различие в сравнении с данными исследования при выписке из стационара

В зависимости от ФК СН при выписке из стационара и через 1 год (табл. 3 и 4 соответственно) пациенты были разделены на 3 группы, для каждой из них рассчитано медианное значение концентраций исследуемых на 3-4 сутки заболевания биомаркеров.

Таблица 3. Концентрация биомаркеров, характеризующих воспаление и ремоделирование, на 3-4 сутки в зависимости от ФК СН при выписке (Me [25%;75%])

Таблица 3. Концентрация биомаркеров, характеризующих воспаление и ремоделирование, на 3-4 сутки в зависимости от ФК СН при выписке (Me [25%;75%])

Примечания: здесь и далее *p <0,05 статистически значимое различие между группами 1 ФК и 2 ФК СН; **p <0,05 статистически значимое различие между группами 1 ФК и 3 ФК СН; †p <0,05 статистически значимое различие между группами 2 ФК и 3 ФК СН

Таблица 4. Концентрация биомаркеров, характеризующих воспаление и ремоделирование, на 3-4 сутки в зависимости от ФК СН через 1 год (Me [25%;75%])

Таблица 4. Концентрация биомаркеров, характеризующих воспаление и ремоделирование, на 3-4 сутки в зависимости от ФК СН через 1 год (Me [25%;75%])

Концентрации NTproBNP, hsCRP, IL-6 были значимо выше у пациентов с 3 ФК СН при выписке (804,4 [666,9; 2858,0] пг/мл, 38,0 [28,6;169,2] мг/л, 80,2 [12,3;404,4] пг/мл соответственно) по сравнению со значениями у пациентов с 1 и 2 ФК СН, что обусловлено большей площадью поврежденного миокарда, высокой активностью воспаления и ремоделированием миокарда несмотря на сохранение сократительной способности ЛЖ. В группе пациентов, у которых было отмечено развитие СН 3 ФК через год, на 3-4 сутки кроме более высоких значений NTproBNP, hsCRP, IL-6, также значительно выше была концентрация MMP-9, т. е у данных пациентов в ранние сроки было более выраженное разрушение ЭЦМ, что, по всей видимости, приводило в дальнейшем к прогрессированию ремоделирования миокарда. Также выявлено наличие положительной корреляции между концентрацией IL-6, hsCRP, NTproBNP и ФК СН при выписке и через год (табл. 5).

Таблица 5. Взаимосвязь между содержанием биомаркеров на 3-4 сутки ИМ и ФК СН на при выписке и через 1 год (коэффициент корреляции Спирмена)

Таблица 5. Взаимосвязь между содержанием биомаркеров на 3-4 сутки ИМ и ФК СН на при выписке и через 1 год (коэффициент корреляции Спирмена)

Примечание: *p <0,05 наличие значимой корреляции Спирмена.

Концентрация TIMP-1 коррелировала с ФК СН при выписке (R=0,22, p<0,05), а MMP-9 – c ФК СН через 1 год (R=0,25, p<0,05). При проведении корреляционного анализа выявлено наличие положительной корреляции между концентрацией MMP-9 и конечным диастолическим объемом ЛЖ по данным ЭХОКГ через 1 год после ИМ (R=0,22, p<0,05). Подобные результаты о корреляционной связи между концентрацией MMP-9 и ФК СН, а также объемными параметрами ЛЖ по данным ЭХОКГ при ИМ при выписке из стационара имеются и в работах других авторов [7, 8]. Таким образом, биомаркеры, ассоциированные с процессами воспаления и ремоделирования, отражают морфологические изменения миокарда и функциональные класс СН при перенесенном ИМ.

Выводы. Среди пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, включенных в исследование, развитие Q-ИМ имело место в 72% случаев. Течение ИМ чаще в случае Q-ИМ осложнялось развитием АВ блокады 2-3 степени и ЖНР высоких градаций. При выписке из стационара преобладал 1 ФК СН (76%),а через год после перенесенного ИМ в 51% случаев отмечалось развитие СН 2 ФК и 11,7% - 3 ФК. У пациентов с 3 ФК СН при выписке отмечались более высокие медианные значения IL-6, hsCRP и NTproBNP на 3-4 сутки, в группе пациентов с 3 ФК СН через 1 год – и MMP-9. При проведении корреляционного анализа выявлено наличие положительной корреляционной связи между концентрациями исследуемых маркеров и ФК СН при выписке и через 1 год после ИМ.


Список использованных источников:

1. Velagaleti R.S. et al. Long-term trends in the incidence of heart failure after myocardial infarction// Circulation.- 2008. - №118. –P.2057–2062.

2. Gheorghiade M. The Effects of Eplerenone on Length of Stay and Total Days of Heart Failure Hospitalization after Myocardial Infarction in Patients with Left Ventricular Systolic Dysfunction// Am Heart J. -2009.-158(3). - P. 437-443.

3. Spinale Francis G. Myocardial Matrix Remodeling and the Matrix Metalloproteinases: Influence on Cardiac Form and Function// Physiol Rev. - 2007. - № 87. - P. 1285-1342.

4. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции// Русский медицинский журнал. - 2000. - № 17. - С. 68-93.

5. Li Y.Y. et al. Interplay of matrix metalloproteinases, tissue inhibitors of metalloproteinases and their regulators in cardiac matrix remodeling// Cardiovasc Res. -2000. - № 46 - P.-214 –224.

6. Капелько В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеиназ// Кардиология. - 2001. -№6. -С. 49-55.

7. Squire I.B. et al. Plasma MMP-9 and MMP-2 following acute myocardial infarction in man: Correlation with echocardiographic and neurohumoral parameters of left ventricular dysfunction.// J Card Fail. – 2004.-№10. - P. 328–333.

8. Wagner D.R. et al. Matrix metalloproteinase-9 is a marker of heart failure after acute myocardial infarction// J Card Fail. – 2006. - №12. - P.66–72.


02.04.2013 22:00:00