Введение. Сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом, во многих странах мира представляют одну из важных социально-экономических проблем ввиду высокой заболеваемости, стойкой инвалидизации и смертности трудоспособного населения, что наносит колоссальный ущерб обществу. В последние десятилетия активно изучается иммунопатогенез ишемической болезни сердца (ИБС) [1]. На сегодняшний день имеются убедительные доказательства участия маркеров воспаления в инициации, прогрессировании и возникновении осложнений атеросклероза [2,3]. В ряде клинических исследований выявлено повышенное содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферон-γ (ИФН-γ)) и белков острой фазы (С-реактивный белок (СРБ), белок связывающий жирные кислоты (БСЖК)) при ИБС, установлена их связь с выраженностью поражения коронарного русла, дестабилизацией течения заболевания [2,6,8-11]. Кроме того, имеются сообщения о влиянии провоспалительных цитокинов на продукцию фактора Виллебранда (ФВ) [12]. ФВ, в свою очередь, считается достоверным предиктором атеротромботических событий у больных со стенокардией напряжения [8]. Таким образом, данные экспериментальных и клинических исследований однозначно показывают, что в патогенезе ИБС ключевую роль играют воспалительные процессы [4,13]. Маркеры воспаления у больных ИБС в период санаторно-курортного лечения в Усть-Качке ранее не изучались.
Цель исследования. Изучить содержание некоторых маркеров воспаления у больных ИБС в период реабилитации на курорте Усть-Качка.
Материалы и методы. В исследование включены 52 человека, находившихся на лечении или отдыхе на курорте Усть-Качка. Среди них – 29 женщин (56%) и 23 мужчины (44%). Возраст обследованных пациентов колебался от 44 до 73 лет (средний возраст 58,1 лет). Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом участвующего клинического центра. Письменное информированное согласие было получено у всех участников до включения их в исследование. Сформировано 2 группы: 1 – пациенты с ИБС (стенокардия напряжения I-II функционального класса (ФК)) (n=27), 2 – группа практически здоровых лиц (n=25). Обследованные группы были сопоставимы по возрасту и половому составу. Критериями исключения из исследования были острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2 недель до включения в исследование, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, онкологические заболевания, сахарный диабет, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение функции щитовидной железы, тяжелые нарушения ритма, пороки сердца, миокардиты, кардиомиопатии.
В группе больных ИБС 6 (22,2%) из 27 пациентов имели инфаркт миокарда в анамнезе. У 21 (77,8%) пациента имелась артериальная гипертензия II стадии, у 6 (22,2 %) больных – артериальная гипертензия III стадии. Все пациенты имели хроническую сердечную недостаточность I функционального класса. 15 пациентов (55,5%) из 27 имели стенокардию напряжения на уровне I ФК, 2 пациента соответственно (44,5%) стенокардию напряжения на уровне II ФК. Липопротеид(а) (Лп(а)), ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-γ, ФНО-α, VII фактор свертывания крови (фактор VII), ФВ, БСЖК, N-концевой мозговой натрийуретический пропептид (NT-proBNP) исследовали в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа. Для определения ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-γ и ФНО-α использовали тест-системы фирмы Bender Medsystems (Австрия), NT-proBNP - Biomedica Group (Австрия), Лп(а) и фактора VII – BCM Diagnostics (США), ФВ – Axis-Shield (Норвегия), БСЖК – HBT (Голландия), СРБ – DRG (Германия). Все пациенты, находившиеся на реабилитации на курорте Усть-Качка, имели щадяще-тренирующий двигательный режим, получали процедуры общего (минеральные хлоридно-натриевые бром-йодные ванны, душ (циркулярный, Виши, Шарко), лечебно-столовая питьевая минеральная вода «Усть-Качкинская», лечебная физкультура) и локального воздействия в зависимости от индивидуального статуса и сопутствующих заболеваний. Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 8.0». Количественные признаки представлены средней арифметической и средним квадратическим отклонением (М±σ). Различия показателей считались статистически значимыми при p<0,05. Вид распределения исследуемых параметров определяли с помощью критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Оценку взаимосвязи признаков проводили с использованием коэффициентов ранговой корреляции Спирмена (R).
Результаты. В ходе исследования в группе больных ИБС выявлены достоверно более высокие концентрации СРП, ИЛ-8 и снижение концентрации ИФН-γ в сыворотке крови по отношению к средним величинам в группе практически здоровых лиц. Средняя величина ИЛ-8 в 1 группе составила 19,83±11,74 пг/мл, в группе 2 – 3,57±4,48 пг/мл, (р<0,0001). Средние величины концентраций ИЛ-6 и ФНО-α достоверно не отличались в сравниваемых группах. При этом содержание ИФН-γ и ИЛ-6 в сыворотке крови в обеих группах находилось в пределах референсных значений популяции здоровых лиц (табл. 1).
Таблица 1. Содержание маркеров воспаления в сыворотке крови у пациентов со стенокардией напряжения и у здоровых лиц
Примечание: здесь и далее жирным шрифтом выделены статистически значимые различия показателей в сравниваемых группах
Средняя величина концентрации Лп(а) в группе больных ИБС была достоверно больше, чем в группе здоровых лиц, но в допустимых пределах нормы (16,75±6,88 мг/дл и 9,7±4,66 мг/дл в первой и второй группе соответственно, р=0,0001). Концентрации других маркеров в сыворотке крови (ФВ, фактор VII, БСЖК, NT-proBNP) оставались в пределах нормальных величин и не различались в двух сравниваемых группах (табл. 2). Методом корреляционного анализа выявлены множественные корреляционные связи между различными воспалительными маркерами сыворотки крови в группе больных ИБС (табл. 3). В группе практически здоровых лиц взаимосвязи между маркерами воспаления не установлены.
Обсуждение. ИЛ-8 является одним из медиаторов, ответственных за развитие местной воспалительной реакции, активирующим нейтрофилы в очаге воспаления [7]. Согласно ранее проведенным исследованиям нейтрофилы способны мигрировать в область атеросклеротического повреждения сосудистой стенки и продуцировать местно белки и пептиды, участвующие в атерогенезе и развитии атеросклеротической бляшки [5]. По данным литературы повышенное содержание ИЛ-8 у больных ИБС объясняется персистирующим воспалительным процессом в сосудистой стенке [9]. В нашем исследовании ИЛ-8 у пациентов со стенокардией напряжения оказался в 5 раз выше по сравнению с группой здоровых лиц. Согласно полученным данным следует полагать, что ИЛ-8 принимает активное участие в развитии атеросклероза.
Таблица 2. Результаты показателей Лп(а), БСЖК, VII фактора, ФВ в сыворотке крови больных ИБС и у здоровых лиц
Таблица 3. Взаимосвязи воспалительных маркеров сыворотки крови у больных ИБС
Средние величины концентрации ИЛ-6 в группе больных стенокардией напряжения и в группе здоровых лиц достоверно не различались и находились в пределах нормы. Эти данные согласуются с результатами исследований ряда авторов [3,6]. Известно, что ИЛ-6 являясь медиатором острой фазы, стимулирует выработку белков острой фазы гепатоцитами [6]. ФНО-α относят к воспалительным цитокинам, играющим ключевую роль в процессе воспаления. Полученное нами повышение концентрации ФНО-α у пациентов со стенокардией напряжения, согласуется с данными других авторов [2]. Увеличение сывороточной концентрации СРБ у больных ИБС является известным фактом [13]. Причем, более высокие концентрации этого маркера соответствуют худшему прогнозу течения заболевания. Таким образом, результаты проведенного исследования содержания воспалительных маркеров в сыворотке крови больных ИБС в период реабилитации на курорте Усть-Качка указывают на течение системной воспалительной реакции, характеризующейся участием многих молекул, взаимосвязанных единым патогенетическим механизмом. Установлено клиническое значение определения концентраций СРБ, ИЛ-8, ЛП(а) в сыворотке крови с целью уточнения статуса больного на момент обследования и планирования программы реабилитации на курорте Усть-Качка.
Выводы
1. Выявлено увеличение концентрации СРБ, ИЛ-8 у больных ИБС в периоде реабилитации на курорте Усть-Качка.
2. Установлены корреляционные взаимосвязи между ИЛ-6 и ФВ, а также между СРБ и ФВ.
3. Наибольшее клиническое значение для характеристики состояния больных ИБС, поступающих на реабилитацию в условиях курорта Усть-Качка имеет определение сывороточных концентраций СРП, ИЛ-8, ЛП(а).