Русский English

Белик Е.В.

Грелин и метаболические маркеры инсулинорезистентности при инфаркте миокарда

НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний, г. Кемерово

Актуальность. Инсулинорезистентность, которая часто манифестирует при инфаркте миокарда, в настоящее время рассматривается как независимый предиктор госпитальной летальности, позволяющий осуществлять раннюю стратификацию риска повторных острых коронарных событий [1]. На сегодняшний день не существует единого представления о патогенетических взаимосвязях ИР и осложненного течения ИМ. В качестве маркеров рассматривается ряд показателей, из которых традиционными являются гиперинсулинемия и гипергликемия [2]. Кроме того, в последнее время активно дискутируется гипотеза о том, что ряд медиаторов жировой ткани и эндокринных клеток желудка могут иметь важное значение в развитии ИР [3, 4]. Имеющиеся немногочисленные данные о важной роли грелина в регуляции углеводного и липидного обмена, а также энергетического гомеостаза позволяют предполагать его участие в формировании ИР [4]. Несмотря на активное изучение широкого ряда показателей ИР, поиск и внедрение новых подходов к оценке ИР для прогнозирования риска развития ИМ и его осложнений остается по-прежнему актуальным.

Целью настоящего исследования явилась оценка уровня грелина и его взаимосвязи с маркерами инсулинорезистентности у пациентов с инфарктом миокарда в динамике госпитального периода.

Материалы и методы. Обследовано 133 пациента (90 мужчин и 43 женщины в возрасте 60,8±1,69 лет) с диагнозом ИМ с подъемом сегмента ST. Диагноз устанавливался согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2007 г [5]. Критерии исключения из исследования: наличие сахарного диабета 2 типа (СД), тяжелые заболевания, влияющие на прогноз, онкологические и инфекционно-воспалительные в период обострения, аутоиммунные заболевания.

Оценка уровня ИР проводилась на 1-е и 12-е сутки госпитализации с помощью структурной математической модели на основе определения инсулина и глюкозы плазмы натощак с вычислением индекса QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Chek Index) [2] по формуле:

QUICKI=1/[log (I0)+log (G0),

где I0 – базальная инсулинемия (мМЕ/мл), G0 – базальная гликемия (мг/дл). По данным A. Katz et al. (2000), среднее значение QUICKI, равное 0,382±0,007, соответствует нормальной тканевой чувствительности к инсулину; значение QUICKI, равное 0,331±0,010 и 0,304±0,007 – умеренной и выраженной степени тканевой ИР [2].

С учетом индекса все пациенты были разделены на две группы – без ИР и с наличием ИР. Пациенты данных групп были сопоставимы по полу и возрасту. В группе пациентов с ИР чаще встречались такие факторы сердечно-сосудистого риска, как артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, избыточная масса тела и отягощенный семейный анамнез по ишемической болезни сердца (ИБС). В анамнезе пациентов с ИР фиксировалось больше случаев стенокардии и хронической сердечной недостаточности (ХСН). Наличие ИР у пациентов с ИМ было ассоциировано с преобладанием Q-образующего ИМ передней стенки левого желудочка. Среди госпитальных осложнений ИМ у пациентов с ИР часто встречались II класс острой сердечной недостаточности (ОСН), нарушения ритма сердца и ранняя постинфарктная стенокардия. Количество курящих пациентов в обеих группах составило около 50 % от общего числа обследованных. Лечение больных ИМ проводили с учетом рекомендаций ВНОК 2007 года [5]. Контрольную группу составили 33 человека без заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопоставимые по полу и возрасту с пациентами основных групп.

На 1-е и 12-е сутки развития ИМ сыворотке крови определяли концентрацию грелина, инсулина и С-пептида иммуноферментным методом с помощью наборов фирм Bachem Group (США), BCM Diagnostics (Германия), концентрацию глюкозы – с помощью стандартной тест-системы фирмы Thermo Fisher Sientific (Финляндия). Статистическую обработку результатов проводили c использованием пакета программ Statistica 6.0, SPSS 17.0 for Windows.

Результаты. У 30 пациентов индекс QUICKI составил 0,38 (1-я группа), что соответствует нормальной тканевой чувствительности к инсулину, у 103 пациентов данный показатель составил 0,308, что соответствует умеренной и выраженной степени тканевой ИР (2-я группа). Частота выявления ИР среди обследованных пациентов составила 77%. В группе больных с ИР отмечалось повышение концентрации глюкозы на всем периоде наблюдения. Нарушение толерантности к глюкозе при ИМ проявлялось возрастанием постпрандиального уровня глюкозы в 1,5 раза, инсулина – в 1,4 раза и С-пептида – в 1,9 раза относительно показателей практически здоровых лиц. У пациентов с ИМ без ИР уровень глюкозы был незначительно увеличен на 1-е и 12-е сутки на фоне нормального содержания инсулина и С-пептида (табл. 1).

Ведущей причиной развития ИР при ИМ может явиться изменение уровня грелина, обладающего регуляторными кардиоваскулярными и иммунотропными эффектами. При анализе результатов настоящего исследования было установлено, что в отличие от других исследуемых показателей, концентрация грелина существенно снижалась (табл. 2).

У пациентов с ИМ без ИР и с ИР концентрация грелина на 1-е сутки была ниже контрольных значений в 3,0 и 3,7 раза соответственно по сравнению со здоровыми лицами. При этом наблюдались статистически значимые различия между группами пациентов с ИМ. Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о наличии у пациентов с ИМ обратной зависимости между уровнем грелина и инсулина (-0,54 р=0,002); грелина и глюкозы (-0,31 р=0,002).

Для определения наиболее значимых показателей при развитии ИР был использован метод пошагового отбора, в результате которого для построения логистических регрессий были отобраны инсулин, С-пептид, грелин и глюкоза. Для оценки эффективности используемых параметров применен ROC-анализ, который показал, что площади под кривой (AUG) выбранных показателей соответствуют моделям хорошего качества – для инсулина AUG=0,76 p=0,02, для грелина AUG=0,87 p=0,0001, для глюкозы AUG=0,58 p=0,09 (табл. 3).

Таблица 1. Базальный и постпрандиальный уровень маркеров инсулинорезистентности на 1-е и 12-е сутки развития инфаркта миокарда

Таблица 1. Базальный и постпрандиальный уровень маркеров инсулинорезистентности на 1-е и 12-е сутки развития инфаркта миокарда

Примечания: здесь и далее * - статистически значимые отличия параметров от группы контроля, (р≤0,05); ** - статистически значимые различия параметров на 1-е и 12-е сутки, (р≤0,05); # - различия между группами на 1-е сутки; & - различия между группами на 12-е сутки

Таблица 2. Динамика концентрации грелина у пациентов с инфарктом миокарда в госпитальном периоде

Таблица 2. Динамика концентрации грелина у пациентов с инфарктом миокарда в госпитальном периоде

Таблица 3. Отношение шансов (ОШ) развития инсулинорезистентности в госпитальном периоде инфаркта миокарда

Таблица 3. Отношение шансов (ОШ) развития инсулинорезистентности в госпитальном периоде инфаркта миокарда

Следовательно, наиболее чувствительным и специфичным маркером ИР явился грелин, по своей диагностической значимости превосходящий инсулин, особенно в остром периоде ИМ. Низкий уровень грелина на 1-е сутки ИМ увеличивал шансы развития ИР на 78%. Из изучаемых признаков углеводного метаболизма ценность в отношении ИР имело определение концентрации глюкозы и инсулина и С-пептида на 12-е сутки: повышение глюкозы увеличивало риск ИР в 2,8 раза, а инсулина – в 3,65 раза, а С-пептида – в 2 раза.

Обсуждение результатов. Изучение механизмов развития ИР при ИМ является актуальным, поскольку, по данным P. J. Stubbs et al. (2006), наличие ИР у пациентов с ИМ имеет прогностическую ценность в отношении развития неблагоприятного исхода заболевания в течение 3-х – летнего периода [6]. В результате настоящего исследования наличие ИР было впервые выявлено у 77 % пациентов с ИМ в госпитальном периоде инфаркта миокарда. При этом ИР была сопряжена с более тяжелым течением госпитального периода заболевания, о чем свидетельствуют высокая частота выявления Q-образующего ИМ с обширным повреждением миокарда и наличие госпитальных осложнений.

В проведенном исследовании для диагностики ИР использовали традиционные маркеры – концентрация инсулина и глюкозы в сыворотке крови больных ИМ, а также определение индекса ИР [2]. Выявленная базальная и постпрандиальная гипергликемия, высокий постпрандиальный уровень инсулина в крови в раннем восстановительном периоде, сниженный индекс QUICKI указывали на наличие ИР. При этом увеличение уровня глюкозы и инсулина сопровождалось повышением риска развития ИР в 2,8 и 3,65 раза соответственно (табл. 3).

В последнее время в патогенезе ИР активно обсуждается роль грелина – гастроинтестинального эндокринного пептида, важного регулятора секреции гормона роста, индукции приема пищи и энергетического гомеостаза [7]. Установлено, что кардиомиоциты способны синтезировать грелин, который оказывает различные протективные эффекты, в частности, подавляет апоптоз кардиомиоцитов, эндотелиальных клеток и улучшает функционирование левого желудочка при ишемии/реперфузии [7].

Известно, что грелин модулирует секрецию инсулина и в силу этого рассматривается как перспективный молекулярный маркер ИР. Показано, что грелин способствует экспрессии α- и β-субъединиц рецептора инсулина. В то же время инсулин в концентрациях 1-10 нм/л ингибирует базальную и стимулированную норадреналином секрецию грелина, но не влияет на экспрессию матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) гормона [8]. Кроме того, у пациентов с СД терапия метформином, улучшающим тканевую чувствительность к инсулину, сопровождалась увеличением уровня грелина в крови [9]. В данном исследовании содержание грелина было существенно снижено у пациентов с ИМ на протяжении всего госпитального периода, причем у пациентов с ИР изменения носили более выраженный характер. Ранее показано снижение уровня грелина у пациентов с ИМ, что, по мнению авторов, обусловлено усиленным связыванием грелина с рецептором при ишемии/реперфузии [10]. Можно предположить, что при ИМ подавление секреции грелина может быть обусловлено дисфункцией инсулин-секретирующих клеток поджелудочной железы и манифестацией ИР. Подтверждением этого предположения являются результаты корреляционного анализа, установившие для пациентов с ИМ отрицательные зависимости между уровнем грелина и инсулина (-0,54 р=0,002). Кроме того, уровень грелина был более информативным показателем ИР по сравнению с традиционными маркерами ИР как в остром, так и раннем восстановительном периодах ИМ. Следует отметить высокую диагностическую чувствительность и специфичность грелина как маркера ИР при ИМ (82-87%). По своей диагностической значимости грелин превосходил инсулин в остром периоде ИМ.

Заключение. Таким образом, инсулинорезистентность наблюдается у 77% больных с инфарктом миокарда и ассоциирована с наличием в анамнезе факторов сердечно-сосудистого риска, неблагоприятным клиническим течением заболевания, нарушением липидного обмена. Наиболее информативным показателем, с высокой специфичностью и чувствительностью для выявления инсулинорезистентности в остром периоде инфаркта миокарда является концентрация грелина. Снижение содержания грелина в среднем в 4 раза повышает риск развития инсулинорезистентности на 78%.


Список использованных источников:

1. Lazzeri C., Sori A., Chiostri M., Gensini GF, Valente S. Prognostic role of insulin resistance as assessed by homeostatic model assessment index in the acute phase of myocardial infarction in nondiabetic patients submitted to percutaneous coronary intervention// Eur J Anaesthesiol. 2009; 26: 856-862.

2. Katz A., Nambi S.S., Mather K., Baron A.D., Follmann D.A., Sullivan G., Quon M.L. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85: 2402-2410.

3. Dunmore S., Brown J. The role of adipokines in β-cell failure of type 2 diabetes// J. Endocrinol. 2013; 216: 37-45.

4. Varela L., Va´zquez M., Cordido F., Nogueiras R, Vidal-Puig A., Die´guez C., Lo´pez M. Ghrelin and lipid metabolism: key partners in energy balance// Journal of Molecular Endocrinology. 2011; 46: 43-63.

5. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Всероссийское научное общество кардиологов. Российские рекомендации. - М., 2007, 146 с.

6. Stubbs P., Nishio K., Shigemitsu M., Kusuyama T., Fukui T., Kawamura K., Itoh S., Konno N., Katagiri T. Insulin resistance in nondiabetic patients with acute myocardial infarction// Cardiovasc Revasc Med. 2006; 7(2): 54-60.

7. Lee H., Wang G., Englander E., Kojima M., Greeley G. Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion: Enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine, and dietary manipulations// Endocrinology. 2002; 143: 185-190.

8. Pacifico L., Poggiogalle E., Costantino F., Anania C., Ferraro F., Chiarelli F., Chiesa C. Acylated and nonacylated ghrelin levels and their associations with insulin resistance in obese and normal weight children with metabolic syndrome// European Journal of Endocrinology. 2009; 161: 861–870.

9. Doogue M., Begg E., Moore M., Lunt H., Pemberton C. et al. Metformin increases plasma ghrelin in Type 2 diabetes// Br J Clin Pharmacol. 2009; 68: 875-882.

10. Granata R., Isgaard J., Alloatti G., Ghigo E. Cardiovascular actions of the ghrelin gene-derived peptides and growth hormone-releasing hormone// Experimental Biology and Medicine. 2011; 236: 505-514.


21.10.2013 15:39:00