Сердечно - сосудистые заболевания (ССЗ) остаются важнейшей причиной смертности во всем мире. В 2008 г. от ССЗ умерло более 17 млн. человек. Из этих случаев смерти свыше 3 млн. приходятся на возрастные группы до 60 лет и в значительной степени могли быть предотвращены. Доля случаев преждевременной смерти от ССЗ варьирует от 4% в странах с высоким уровнем дохода до 42% в странах с низким уровнем дохода. По официальным данным Минздрава, за первый квартал 2015 года смертность от CCЗ увеличилась более, чем на 3%. Экспертами Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) прогнозируется дальнейший рост заболеваемости и смертности от данной патологии: к 2030 году летальность от ССЗ составит около 23 млн. человек. Решение проблем ССЗ требует конкретных и неустанных действий, ведущих к раннему выявлению, своевременному лечению и снижению смертности данной категории больных [7].
Ишемическую болезнь сердца (ИБС) можно определить как острое или хроническое поражение сердца, вызванное уменьшением или прекращением доставки крови к миокарду в связи с атеросклеротическим процессом в венечных артериях, что нарушает равновесие между коронарным кровотоком и потребностями миокарда в кислороде [2]. Наиболее частой причиной поражения сосудистой системы является атеротромбоз [9].
Важным звеном патогенеза атеросклероза является эндотелиальная дисфункция, которая развивается вследствие хронического его повреждения [10]. В её основе лежит генерализованный дефект механизмов гомеостаза, включающий в себя дисбаланс эндотелийпродуцируемых факторов вазоконстрикции и вазодилатации. От степени этого дисбаланса и способности эндотелиоцитов противостоять ему зависит дальнейшее развитие событий в стенке сосудов [4]. Для раннего выявления, предотвращения прогрессирования и развития осложнений ССЗ необходимо изучать маркеры дисфункции эндотелия, которые являются показателями повреждения сосудистой стенки на начальном этапе [11].
Установлено, что в атеросклеротически измененных артериях, наибольшую роль в агрегационных процессах тромбоцитов играет Фактор Виллебранда (ФВ). В связи с этим увеличение содержания ФВ в плазме крови можно рассматривать как основной предиктор гиперкоагуляции. Это дает основание рассмотреть ФВ в качестве потенциального маркера дисфункции эндотелия. Хроническое воспаление в сосудистой стенке является одним из факторов развития коронарной патологии. В клинической практике для оценки дисфункции эндотелия особое значение придают определению концентрации С - реактивного белка (СРБ) [8]. Некоторые исследования показали прогностически значимую роль СРБ в процессе атеросклероза. Известно, что у здоровых людей СРБ присутствует в плазме крови в концентрации <5 мг/л (в среднем 0,8 мг/л), а у больных ИБС данный показатель варьирует в зависимости от тяжести заболевания от 5 до 10 мг/л [15]. Предполагается, что СРБ активирует процессы воспаления и увеличивает продукцию вазоконстриктора эндотелина - 1, что приводит к усилению экспрессии хемоаттрактанта - 1 моноцитов и молекул клеточной адгезии, вазоконстрикции и дисфункции эндотелия. Можно сказать, что СРБ, как центральный белок острой фазы воспаления, взаимодействуя с другими медиаторами, усиливает продукцию цитокинов и адгезию лейкоцитов сосудистым эндотелием. При взаимодействии с другими провоспалительными медиаторами СРБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки посредством связывания со специфическими рецепторами для СРБ на них. Кроме того, за счет усиления захвата ЛПНП макрофагами он участвует в образовании “пенистых” клеток, которые являются основой атеросклеротической бляшки. СРБ индуцирует синтез провоспалительных медиаторов периферическими мононуклеарными клетками и альвеолярными макрофагами, молекулами сосудистой адгезии, внутриклеточными молекулами адгезии и ингибитора плазминогена в клетках эндотелия. В совокупности эти изменения ведут к воспалению, нестабильности атеромы, вазоконстрикции и тромбообразованию, и как следствие, к неблагоприятным сердечно - сосудистым событиям [5], что согласуется с данными некоторых исследователей, которыми выявлено значимое повышение уровня СРБ в плазме крови больных ИБС [1].
В настоящее время доказано, что одним из надежных критериев стратификации риска кардиоваскулярных осложнений является показатель ригидности (жесткости) центральных артерий, который отражает степень дисфункции эндотелия [14]. Наиболее изученными параметрами, характеризующих сосудистую жесткость, являются скорость распространения пульсовой волны (СПВА), индекс аугментации (ИА). Увеличение ригидности артерий рекомендуется относить к доклиническим признакам поражения органов мишеней. Особенно важно, что ее прогностическая ценность высока на доклинических стадиях развития заболеваний [6,3].
Вместе с тем, у больных с ИБС недостаточно хорошо изучено влияние ФВ и СРБ на жесткость сосудистой стенки. Более детальное исследование данного вопроса позволит в дальнейшем, не прибегая к инвазивным методам диагностики, прогнозировать степень выраженности коронарного атеросклероза. Учитывая вышесказанное, представляет интерес изучение взаимосвязи эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и артериальной ригидности.
Целью данной работы явилось: изучить клеточно - молекулярные механизмы воспаления и формирования эндотелиальной дисфункции у больных стабильной стенокардией напряжения I - III функционального класса (ФК).Задачи, поставленные для выполнения работы:
1. Изучить ФВ, как маркер дисфункции эндотелия у больных стабильной стенокардией напряжения различных ФК.
2. Оценить выраженность системного воспаления у больных стабильной стенокардией напряжения в зависимости от ФК.
3. Оценить поражение сосудистой стенки при помощи неинвазивной артериографии у больных стабильной стенокардией напряжения I - III ФК.
4. Выявить возможные взаимосвязи между системным воспалением, эндотелиальной дисфункцией, артериальной ригидностью у больных стабильной стенокардией напряжения в зависимости от ФК и степени поражения коронарных артерий (КА).
Материалы и методы. В исследовании участвовало 45 больных, которые были разделены на 3 группы. В 1 - ю группу вошли 13 больных стабильной стенокардией напряжения I ФК, медиана возраста 54 [45;65] лет, из них 7(52%) мужчин, 6(48%) женщин. 2 - ю группу составили 17 больных стенокардией II ФК, медиана возраста 58 [49;65] лет, из них 11(64%) мужчин, 6(36%) женщин. В 3 - й группе наблюдались 15 больных стенокардией III ФК, медиана возраста 57 [45;65] лет, из них 11(73%) мужчин, 4(27%) женщины. Группу контроля составили 30 практически здоровых добровольцев, из них мужчин 11(36%), женщин 19 (64%), медиана возраста 47[43;56] лет.
Исследования проводились на базе КГБУЗ ККБ г. Красноярска. Критериями включения были: возраст > 45 лет и < 65 лет, стабильная стенокардия напряжения I - III ФК (оценивались анамнестические данные, ЭКГ, ЭХОКГ, протоколы диагностической коронароангиографии, результаты ТРЕДМИЛ - теста).
Критериями исключения являлись: сердечно - сосудистые события в течение предшествующих 6 месяцев (ОКС, ОНМК), злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания, сахарный диабет, болезни крови, рак легкого, активный туберкулез, интерстициальные заболевания легких, острые и хронические нагноительные заболевания легких, муковисцидоз, тяжелые заболевания печени и почек.
Основные характеристики артериальной ригидности оценивались методом неинвазивной артериографии с помощью артериографа Tensio Clinic TL1 (Венгрия). Определялись параметры артериальной ригидности: СПВА и ИА. Количественное определение ФВ в плазме крови проводилось по Evans и Osten в модификации Л.З. Баркагана на базе лаборатории гемостаза КГБУЗ «Краевая Клиническая Больница» г. Красноярска.
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0. Данные представлены в виде: Ме - медиана, [Q 1; Q 3] - интерквартильный размах. Для оценки статистической значимости различий при сравнении двух не связанных между собой групп применялся непараметрический критерий Манна - Уитни. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Для оценки корелляционных связей использовался критерий Спирмена.
Результаты и обсуждение. При изучении содержания ФВ в плазме крови отмечено статистически значимое увеличение данного показателя в сравнении с контролем у больных 2 - й и 3 - й групп (табл. 1). Наиболее высокие уровни ФВ отмечены в группе больных стабильной стенокардией III ФК: различия значимы между показателями больных 1 - й и 3 - й групп (р=0,006).
Таблица 1. Зависимость ФВ от ФК стенокардии
Примечание: Ме - медиана; Q1 - Q3 - верхний и нижний квартили; * - статистически значимые различия между исследуемыми группами и контролем при р<0,05.
Анализ содержания СРБ в плазме крови показал статистически значимое увеличение данного маркера в сравнении с контролем у больных 1 - й,2 - й и 3 - й групп (табл. 2). Наиболее высокое значение выявлено у пациентов стабильной стенокардией III ФК: различия значимы между показателями больных 2 - й и 3 - й групп (р=0,01).
Таблица 2. Уровень СРБ у пациентов с различными ФК стенокардии
Полученные нами результаты могут свидетельствовать о нарастании дисфункции эндотелия по мере прогрессирования ФК стенокардии, и одним из подтверждений этого могут быть уровни маркеров - ФВ и СРБ.
При изучении жесткости артериального русла методом неивазивной артериографии установлено статистически значимое повышение ИА и СПВА в анализируемых группах в сравнении с группой практически здоровых (табл. 3). Полученные нами данные совпадают с результатами других исследователей, которые показали, что маркеры артериальной жесткости являются прогностически значимыми для выявления коронарного атеросклероза и могут способствовать стратификации сердечно - сосудистого риска, помимо оценки традиционных показателей [13,12].
Таблица 3. Показатели артериальной ригидности в зависимости от ФК стенокардии
Мы оценили показатели эндотелиальной дисфункции, системного воспаления и артериальной ригидности у пациентов в зависимости от выраженности коронарного атеросклероза (табл. 4).
Таблица 4. Показатели артериальной ригидности (ИА, СПВА), эндотелиальной дисфункции (ФВ) и системного воспаления (СРБ) в зависимости от количества КА
Полученные результаты свидетельствуют, что уровень ФВ у больных с многососудистым поражением КА достоверно выше, чем при диффузном изменении КА (р=0,02) и при поражении 1 - й КА (р=0,01). Кроме того, отмечено повышение данного показателя у больных с поражением 2 - х КА по сравнению с однососудистым поражением КА (р=0,01).
Анализ изменения содержания ФВ в плазме крови в зависимости от выраженности коронарного атеросклероза показал, что увеличение данного показателя происходит параллельно количеству пораженных КА. Так, уровень ФВ в плазме крови значимо повышался при однососудистом поражении КА в сравнении с показателями пациентов с диффузными изменениями КА (р=0,04), и был более высоким при многососудистом поражении КА в сравнении с показателями больных с поражением 2 - х КА (р=0,01).
Более того, отмечается статистически значимое повышение СРБ у больных с поражением 3 - х КА по сравнению с диффузным поражением КА (р=0,03).
Необходимо отметить, что такие показатели как ИА и СПВА также увеличивались у пациентов с многососудистым поражением КА в сравнении с параметрами больных с диффузным поражением КА (р=0,04).
При проведении корреляционного анализа установлена сильная положительная взаимосвязь между содержанием СРБ в плазме крови и ФК стабильной стенокардии напряжения (r=0,85; р=0,011), а так же между уровнем СРБ и степенью поражения КА (r=0,58; р=0,031).
Таким образом, с повышением ФК стенокардии отмечается усиление системного воспаления, выраженность эндотелиальной дисфункции и нарастание параметров артериальной ригидности. Увеличение содержания в плазме крови ФВ и СРБ ассоциировано с количеством пораженных КА. Все это расширяет возможности использования данных показателей в клинической практике. Учитывая, что значимое увеличение параметров артериальной жесткости СПВА и ИА наблюдается уже при I ФК стабильной стенокардии, целесообразно включение данного метода в рутинную клиническую практику.
Выводы
- Выявлено статистически значимое изменение уровня ФВ в плазме крови в зависимости от тяжести стабильной стенокардии напряжения.
- Анализ уровня СРБ, как маркера системного воспаления, показал статистически значимое повышение уровня данного показателя по мере прогрессирования ФК стенокардии.
- По данным непрямой артериографии у больных стабильной стенокардией наблюдается увеличение жесткости сосудистого русла, о чем свидетельствуют повышение СПВА и ИА в анализируемых группах
- Выявлены статистически значимые различия между количеством пораженных КА с показателями ФВ, СРБ и параметрами артериальной ригидности. Более того, при проведении корреляционного анализа установлена сильная положительная взаимосвязь между содержанием СРБ в периферической крови и ФК стабильной стенокардии напряжения, а так же между уровнем СРБ в плазме крови и степенью поражения КА.