В России более половины смертей обусловлены болезнями системы кровообращения, среди которых выделяется, прежде всего, ишемическая болезнь сердца (ИБС), являющаяся причиной смерти более половины умерших от болезней системы кровообращения [6].
Течение ИБС, несомненно, связано с прогрессированием атеросклероза [14,19], а также с рядом других факторов, таких как воспаление, эндотелиальная дисфункция, тромбоз [19]. Таким образом, непосредственное устранение препятствия кровотоку в виде атеросклеротической бляшки при помощи чрезкожного коронарного вмешательства (ЧКВ) полностью не устраняет ишемию, и не всегда снижает риск смертельного исхода у значительного числа пациентов с хроническими формами ИБС [15,19,20].
Статины являются золотым стандартом лечения ИБС, т.к. помимо основного гиполипидемического, оказывают массу плейотропных эффектов, в числе которых: восстановление функции эндотелия, противовоспалительное действие, ведущее к стабилизации атеросклеротической бляшки, противосвертывающий эффект [1].
Интерес представляют различия в течении ИБС в зависимости от пола пациентов. Манифестация ИБС у женщин чаще связана с необструктивным атеросклерозом коронарных артерий, поражение имеет диффузный характер[22], а в исследовании GUSTO IIb, 30,5% женщин с нестабильной стенокардией вообще имели нормальные коронарные ангиограммы [21]. У мужчин поражение коронарных сосудов чаще носит обструктивный характер [22].
Неоценимый вклад вносят статины во вторичную профилактику ИБС, что исключительно важно у лиц, перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Особое значение при этом имеют указанные выше плейотропные эффекты в комбинации с гиполипидемическим эффектом, превосходящим статины предыдущих поколений, учитывая необходимость достижения низких целевых уровней общего холестерина плазмы крови (ОХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) у пациентов очень высокого риска[3], это превосходство розувастатина подтверждено в исследовании STELLAR [10].
В настоящее время продолжается поиск гиполипидемических лекарственных средств и оптимальных режимов терапии.
Целью исследования явился анализ особенностей состояния липид-транспортной системы с учетом: перенесенного инфаркта миокарда (наличие постинфарктного кардиосклероза (ПИКС)), его давности, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, гендерных различий, их влияния на особенности лечения.
Задачи исследования: оценить липидный спектр исследуемых групп пациентов, сравнить эффективность статиновой терапии с учетом индивидуальных особенностей пациентов и сроков лечения, разработать рекомендации по оптимизации лечения.
Материалы и методы. В исследование включен 51 пациент с ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функционального класса (ФК), средний возраст 62±8лет. Гендерные особенности изучаемых подгрупп представлены следующим образом: 60% мужчин, 40% женщин (в менопаузе).
Лечение пациентов проводилось в соответствии с национальными рекомендациями Российского кардиологического общества [3,4,5].
Использовались антиагреганты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, гиполипидемические препараты в виде статина IV поколения - розувастатина в стартовой дозе 5 или 10 мг (в зависимости от исходного уровня ХС ЛНП) с последующей коррекцией с учетом достижения целевых уровней общего холестерина плазмы и холестерина ЛНП в соответствии с национальными рекомендациями [3]. До включения в исследование пациенты принимали статины других поколений, и/или принимали их нерегулярно, или совсем не принимали статины в т.ч. по фармакоэкономическим причинам.
Методы исследования: аналитический (предусматривал проведение анализа историй болезни с целью выкопировки данных пациентов согласно критериям включения/исключения), биохимический (включал оценку показателей липид-транспортной системы: ОХС, ХС ЛНП, по показаниям - при подозрении на гепато-/миотоксичность - соотвественно аспартат-, аланинаминотрансферазы, креатинфосфокиназу на биохимическом анализаторе HumaStar 600, прозводства Human GmbH, Германия), общеклинический (жалобы, общий осмотр, объективный статус, измерение артериального давления, регистрация электрокардиограммы), статистический (обработка данных с помощью программы Statistica 10.0).
Критерии включения больных в исследование: возраст - от 50 лет, пол - мужчины и женщины (в менопаузе), подтвержденный диагноз ИБС: стабильная стенокардия напряжения II-III ФК (пациенты очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений с уровнем ОХС > 4,0 ммоль/л, ХС ЛНП > 1,8 ммоль/л), отсутствие противопоказаний к терапии статинами. Критерии исключения: стабильная стенокардия напряжения IV ФК, прогрессирующая стенокардия, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, индивидуальная непереносимость исследуемого препарата, гипертиреоз, повышенная активность ферментов аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы более трех верхних границ нормы, миопатия, декомпенсированный сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность III стадии по Василенко-Стражеско.
Дизайн исследования. Исследование проводилось простым проспективным методом с контрольными визитами пациентов каждые 4 недели. Стартовой дозой для 34% больных было 5мг, для 63% больных - 10 мг, и 3% - 20 мг. Наблюдение проводилось в течение 16 недель (контрольные визиты через 4-8-12-16 недель - соответственно - I точка (визит) - II - III - IV точки). При каждом визите пациента осуществлялся контроль субъективного, объективного статуса, контроль общеклинических параметров, а также состояние липид-транспортной системы.
Результаты и обсуждение. Оценивалось состояние липид-транспортной системы на момент скрининга (I точка) с учетом перенесенного инфаркта миокарда в различных гендерных группах (табл. 1).
Таблица 1. Стартовые показатели липидного спектра в зависимости от гендерных особенностей и наличия ПИКС
При анализе результатов получены более низкие значения уровней ОХС и ХС ЛНП в группах пациентов с ПИКС, у женщин эта разница более выражена. Различия могли быть связаны с большей приверженностью к лечению лиц с перенесенным ИМ. Представлялось интересным оценить стартовый уровень липидов плазмы у лиц с различной давностью ИМ: менее 1 года/более 1 года (табл. 2).
Таблица 2. Стартовые показатели липидного спектра в зависимости от давности перенесенного инфаркта миокарда
Показатель общего ХС ниже у лиц, перенесших ИМ менее 1 года назад, что также может быть связано с большей приверженностью к лечению.
В заключение оценки стартовых уровней липидов плазмы, определялось состояние липид-транспортной системы в зависимости от количества факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве факторов риска учитывались: курение, злоупотребление алкоголем, мужской пол, гиподинамия, наличие артериальной гипертензии, наличие сахарного диабета.
Пациенты, имевшие 1 фактор риска (26% общего числа больных), характеризовались следующим состоянием липид-транспортной системы: ОХС 5,56±0,62 ммоль/л, ХС ЛНП 3,68±0,47 ммоль/л, 2 фактора риска (60% общего числа больных) - ОХС 4,99±0,36 ммоль/л, ХС ЛНП 3,04±0,32 ммоль/л, 3 фактора риска (14%) - ОХС 5,86±0,36 ммоль/л, ХС ЛНП 3,22±0,22 ммоль/л. Таким образом, наибольший уровень ОХС был характерен для группы пациентов с наибольшим уровнем факторов риска, наибольший уровень ХС ЛНП - для пациентов с одним фактором риска. Можно предположить, что факторы риска в большей мере влияют не на ЛНП, а на ОХС за счет остальных фракций липидов.
Следующим этапом исследования явилась оценка достижения больными целевого уровня липидов (ОХС < 4 ммоль/л, ЛНП < 1,8 ммоль/л) [3] в условиях различного дозового режима. Изначально оценивалась доля больных, достигших целевых показателей на разных дозировках (табл. 3).
Таблица 3. Оценка достижения целевых уровней липидного спектра в различном дозовом формате
Затем оценивалось достижение показателей на различных точках наблюдения. Все больные, достигшие целевых уровней на дозировке 5 мг, осуществили это за 1-й месяц (ко II визиту), из достигших целевых уровней на 10 мг, 46% осуществили это ко II визиту, 54% - к III, на дозировке 15 мг (1 пациент) осуществил это к III визиту, а все больные, достигшие целевых уровней на 20 и 30 мг осуществили это к IV визиту. Полученные результаты подтверждают целесообразность использование постепенного титрования дозы при назначении статинов и минимальной дозировки 5 мг.
В дальнейшем был проведен анализ результатов статиновой терапии по степени выраженности гиполипидемического эффекта с учетом гендерных различий и наличия инфаркта миокарда в анамнезе в сравнении со стартовыми показателями в этих группах (табл. 4, табл. 5). Для оценки уровня значимости изменения показателей использовался t-критерий Стьюдента.
Таблица 4. Выраженность гиполипидемического эффекта с учетом гендерных различий и наличия ПИКС (ОХС)
Таблица 5. Выраженность гиполипидемического эффекта с учетом гендерных различий и наличия ПИКС (ХС ЛНП)
Таким образом, максимальное снижение ОХС получено у мужчин с постинфарктным кардиосклерозом и у женщин без такового, при этом они имели более высокие стартовые уровни. Таким образом, можно предположить, что у женщин в менопаузе без ПИКС эффект статинов более выражен, чем у мужчин. Сходная динамика характерна и для показателей ЛНП.
В заключение была дана оценка доли пациентов, достигших целевых уровней липидов в этих же группах (табл. 6).
Таблица 6. Оценка доли пациентов, достигших целевых уровней липидов в этих же группах
У обоих полов максимальное число пациентов, достигших целевого уровня липидов определяется среди больных, ранее перенесших инфаркт миокарда.
Обсуждение. Различие в эффективности терапии статинами в зависимости от пола изучалось в нескольких исследованиях со статинами предыдущих поколений. В мета-анализе 27 исследований по первичной профилактике ИБС и ишемического инсульта[11] не выявлено значимых различий в наступлении вышеуказанных событий у мужчин и женщин при сопоставимой степени риска, так же не было различий в смертности. Однако, в исследованиях, в которые включались больные уже с наличием ИБС, была показана достоверно большая эффективность статинов в снижении общего холестерина плазмы у женщин, однако, не у всех, а лишь у носителей мутантного аллеля С гена, кодирующего транспортер органических анионов SLCO1B1[2]. Авторы связывают этот эффект с влиянием эстрадиола на экспрессию некоторых аполипопротеинов[2,16]. При этом высокие уровни эстрадиола повышают экспрессию рецепторов к ЛНП и снижают активность гидроксиметилглутарил-коэнзим А-редуктазы [12]. У женщин в менопаузе уровень эстрадиола падает, однако, возрастание риска сердечно-сосудистых заболеваний объясняется не столько этим фактом, как считалось ранее [17], сколько клеточными эффектами эстрогенов и влиянием на сигнальные пути эстрогеновых рецепторов [13]. Это также подтверждается тем, что в рандомизированных клинических исследованиях с применением эстрогенов у женщин в постменопаузе было получено возрастание нежелательных событий, связанных с атеросклерозом и тромбозами [15]. О более выраженном гиполипидемическом эффекте симвастатина у женщин в постменопаузе по сравнению с мужчинами сообщает также Nakajima K. и соавт.[18].
Имеется ограниченное количество данных по различиям в эффективности статинов IV поколения в зависимости от пола и перенесенного инфаркта миокарда, в связи, с чем актуально настоящее исследование.
В исследовании EUROASPIRE IV среди европейских пациентов с ИБС мужчины показали лучшее достижение целевых уровней ХС ЛНП [23] по сравнению с женщинами, что согласуется с полученными данными настоящего исследования для мужчин без ПИКС.
Курбанов Р.Д. и соавт. [8] определяли достижение целевых показателей липидного спектра у пациентов на 10-14 день от развития острого Q-инфаркта миокарда, однако включали только мужчин, использовали фиксированную дозу в 20 мг розувастатина и не сравнивали с пациентами, не перенесшими ИМ.
Авторы получили более высокие результаты в достижении целевого уровня ЛНП 59% к первому месяцу лечения и 91% к третьему, что может быть связано с ранним началом терапии (на момент инфаркта миокарда). Сходный показатель в настоящем исследовании (89%) получен по ОХС для мужчин с ПИКС.
В более раннем исследовании (2004 г.) Шалаев С.В. и соавт. [7] оценивали достижение целевых уровней ХС ЛНП у больных, перенесших инфаркт миокарда, используя коррекцию образа жизни и гиполипидемические лекарственные средства (статины и фибраты без уточнения) и получили среднее снижение ХС ЛНП на 23%, что ниже показателей, полученных в настоящем исследовании для любых групп пациентов (мужчин / женщин, с ПИКС / без ПИКС, табл. 5), целевой уровень был, достигнут у 44% (сходные уровни в настоящем исследовании получены для всех групп, кроме женщин с перенесенным ИМ).