В процессе старения человека происходит нарастание нарушений структуры и функции многих органов и систем организма, что приводит к возникновению и накоплению болезней. Лечение пожилого больного вызывает затруднение в связи с наличием у него разнообразной по характеру и течению патологии, конкурирующей по своей прогностической значимости и влиянию на качество жизни [1]. Одним из самых распространенных возраст-ассоциированных заболеваний является Остеоартроз (ОА) [2]. Он встречается у 60-70 % больных старше 65 лет, причем чаще у женщин. Поражаются, главным образом, нагрузочные суставы, такие как коленные и тазобедренные [3-6]. При исследовании больных с ОА было выявлено у 52% наличие артериальной гипертонии, у 21% – остеопороза, у 15% – сахарного диабета 2 типа, у 12% – хронической обструктивной болезни легких, еще у 6% – ишемической болезни сердца, а у 5% – наличие пептической язвы желудка [7,8].
Основным проявлением ОА является боль, сопровождающаяся нарушением функции пораженного сустава и ограничивающая способность к передвижению и самообслуживанию [9]. Поэтому первыми средствами, которые назначает врач, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Их несомненными достоинствами является хорошо доказанная эффективность (особенно при умеренно выраженной боли, связанной с локальным повреждением и воспалением), простота использования и финансовая доступность [10]. Несмотря на то, что действие всех НПВП основано на угнетении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), выраженность аналгетического и противовоспалительного эффектов у них может быть различной [11]. Наличие сопутствующих заболеваний повышает риск развития нежелательных явлений, особенно со стороны желудочно–кишечного тракта, почек и сердечно–сосудистой системы при использовании этих препаратов [1]. В связи с этим, одной из важнейших задач, обеспечивающих эффективность лечения таких пациентов, является выбор врачом оптимального для каждого пациента препарата, с учетом возраста, тяжести заболевания, распространенности поражения суставов, сопутствующей патологии [2,12,13]. Поэтому приоритет в выборе НПВП должен принадлежать препаратам, обладающим хорошим клиническим эффектом и максимальной безопасностью [11].
Материал и методы: В исследование было включено 120 человек в возрасте от 60 до 79 лет с ОА коленных и тазобедренных суставов. С поражением коленных суставов был 81(67,5%) человек, тазобедренных - 28(23,3%), сочетанным поражением - 11(9,2%). Клиническая характеристика их представлена в табл. 1. Большинство больных было в возрасте 70-79 лет, в основном женского пола. По рентгенологическим данным при обследовании коленных суставов преобладала III стадия, тазобедренных суставов – II, при сочетанной локализации – III. При УЗИ суставов у всех пациентов выявлялись синовит и тендинит. Из сопутствующей патологии чаще наблюдалась АГ.
Таблица 1. Клиническая характеристика больных (R-стадия и УЗ признаки определялись по наиболее пораженному суставу)
Все пациенты были разделены на 4 группы: I группа –30 человек (средний возраст 64,9±7,8 лет), принимавших диклофенак по 50 мг 2 раза в сутки; II группа- 30 человек (средний возраст 65,4±7,7лет), принимавших ацеклофенак (аэртал) по 100мг 2 раза в сутки; III группа- 30 человек (средний возраст 66,8 ±7,7 лет), принимавших нимесулид (найз) по 100 мг 2 раза в сутки; IV группа-30 человек (средний возраст 63,4±6,8 лет), принимавших мелоксикам (мовалис) по 7,5 мг 2 раза в сутки. Курс лечения во всех группах составил 10 дней. Все пациенты имели в анамнезе сопутствующие заболевания: 92% - артериальную гипертензию (АГ), преимущественно 2 степени, высокого и среднего риска, 49 % - ишемическую болезнь сердца (ИБС), 18% - сахарный диабет 2 типа (СД), 15 % -хронический гастрит (ХГ) вне обострения и 11% - язвенную болезнь желудка (ЯБЖ) вне обострения.
Всем были проведены стандартное артрологическое, параклиническое и рентгенологическое исследования. Рентгенологическую стадию оценивали по классификации L. Kellgren и L. Lowrens [35]. Всем обследуемым также было проведено ультразвуковое исследование пораженных суставов.
Состояние больных до и после лечения оценивалось по шкалам ВАШ и WOMAC, определялся индекс тяжести артроза. Для каждого из них был рассчитан показатель «величина эффекта» (effect size - ES) – среднее изменение показателей по сравнению с исходным уровнем, разделенное на стандартное отклонение исходного показателя. Величина 0,2-0,49 соответствует малому эффекту, 0,5-0,79 – среднему, 0,8 и выше – большому эффекту [14].
Статистическая обработка данных проводилась на компьютере с помощью программы Statistica 6.0 (StatSoft, США). Количественные данные представлены в виде средних значений плюс-минус стандартное отклонение (SD).
Результаты исследования: При обращении в поликлинику пациенты предъявляли жалобы на боли в коленных и тазобедренных суставах при движении, особенно при спуске по лестнице, припухлость коленных суставов, утреннюю скованность, длящуюся не более 1 часа. 53% пациентов не обращались за помощью к врачу при появлении первых болей в суставах и занимались самолечением при помощи растираний народными средствами, либо самостоятельно принимали НПВП, причем предпочтение отдавалось более дешевым препаратам (индометацин, диклофенак) и не всегда соблюдалась лечебная дозировка. В результате болевой синдром не купировался или нарастал и только тогда больной обращался в поликлинику, однако назначения участковых терапевтов также не всегда выполнял.
При обследовании коленных суставов у всех пациентов определялось увеличение их объема. У 74% по внутренней поверхности коленного сустава имелась локальная болезненность, у 100%- ограничение активных и пассивных движений в пораженном суставе. По данным рентгенологического исследования: I стадия была у 20 человек (16,6%); II – у 44 (36,6%); III – у 56 (46,6%). При ультразвуковом исследовании у 81% пациентов отмечалось наличие синовита, преимущественно в надпателярной сумке и заворотах коленного сустава, и у 69 % - в сумке m. Iliopsoas в тазобедренных суставах. У 98 % больных с ОА коленных суставов определялся тендинит, преимущественно тонкой мышцы и медиальной головки икроножной мышцы, из них в 18% случаев выявлялся теносиновит этих мышц. В 11% случаев был обнаружен лигаментит собственной и боковых связок надколенника. У 24% были выявлены кисты Бейкера. Тендинит m. Iliopsoas наблюдался у 73%.
Под влиянием лечения произошли определенные изменения вышеназванных показателей, что представлено в табл. 2. Из нее следует, что до начала лечения показатели во всех группах существенно не различались. После проведенного лечения все больные отмечали уменьшение боли при движении в пораженных суставах, уменьшение припухлости коленных суставов, утренняя скованность снизилась до 15 минут, увеличился объем движений в коленных и тазобедренных суставах. Все показатели в группах снизились достоверно, однако на фоне лечения найзом и диклофенаком боль по ВАШ и суммарный индекс WOMAC оказались выше, чем после приема мовалиса и аэртала (рис. 1).
Таблица 2. Динамика клинических показателей у больных пожилого возраста с ОА (n=30;М±SD)
Примечания: * - статистическая значимость различий между показателями до и после лечения р<0,05; ° - статистическая значимость различий между парами препаратов: аэртал-диклофенак, мовалис-диклофенак <0,05.
Рис. 1. Сравнительная характеристика клинических показателей между диклофенаком, аэрталом, найзом и мовалисом у больных пожилого возраста с ОА: * - статистическая значимость различий между показателями до и после лечения р<0,05.
Расчет показателя «величина эффекта» показал, что по ВАШ все препараты соответствуют большому эффекту, по WOMAC - все соответствуют среднему эффекту, по ИТА диклофенак, аэртал и мовалис соответствуют большому эффекту, найз - среднему эффекту. Наилучший результат имеет препарат мовалис, преимущественно за счет снижения величины ВАШ (рис. 2).
Рис. 2. Распределение величины эффекта между препаратами диклофенак, аэртал, найз, мовалис.
При приеме аэртала и мовалиса не было зарегистрировано нежелательных реакций, которые могли бы послужить причиной отмены препаратов. По мнению больных, переносимость препаратов была хорошей. Лишь у двоих больных, принимавших мовалис и одного, получавшего аэртал было отмечено незначительное повышение артериального давления на фоне антигипертензивной терапии. В группе, принимавшей найз было отмечено повышение артериального давления у троих пациентов, которое было скоррегировано увеличением дозы антигипертензивного препарата. В группе, получавшей диклофенак повышение артериального давления наблюдалось у пяти пациентов, из которых двоим больным не удалось скоррегировать гипотензивную терапию и был отменен диклофенак, а также у пяти пациентов (у одного из них - в анамнезе эрозивный гастрит) появились жалобы на тошноту, боль в эпигастрии, вздутие живота, диарею. У двоих пациентов состояние улучшилось после приема омеза, а троим пришлось отменить диклофенак (табл.3).
Таблица 3. Частота встречаемости нежелательных явлений при лечении диклофенаком, аэрталом, найзом и мовалисом
Обсуждение: НПВП являются основной группой лекарственных средств, используемых в клинической практике, особенно, у больных с поражением опорно–двигательного аппарата [11,34]. По мнению главного ревматолога России академика РАМН, проф. Е.Л. Насонова, ценность НПВП в первую очередь заключается в том, что они способны «перекрывать» почти весь спектр основных симптомов ревматологической патологии [15]. Эти препараты помогают довольно быстро уменьшить боль и улучшить качество жизни пациента. Однако с использованием этих лекарственных средств связано немало «класс-специфических» осложнений, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы [16,34]. Лечение ОА у лиц пожилого возраста, уже имеющих целый ряд хронических заболеваний, существенно ограничивает выбор лекарственных средств. Поэтому таким пациентам должно быть проведено комплексное обследование с учетом сопутствующей патологии [17].
В данной работе проведено сравнение четырех препаратов, имеющих некоторые отличия в механизмах действия на воспаление.
Несмотря на появление большого количества новых НПВП, перорально применяемые соли диклофенака остаются «золотым стандартом», с которыми при клинических испытаниях сравниваются вводимые в терапевтическую практику селективные препараты [18]. Диклофенак ингибирует оба изофермента ЦОГ, в большей степени ЦОГ–2. Было показано, что диклофенак натрия снижает концентрацию интерлейкина–6 и повышает содержание интерлейкина–10, что способствует уменьшению секреции провоспалительных факторов. Также происходит уменьшение выработки свободных кислородных радикалов, что может способствовать снижению активности воспалительного процесса [19]. Известно, что чем ниже селективность препарата в отношении ЦОГ–2, тем выше риск развития гастропатии. Материалы недавних исследований свидетельствуют о более низком риске поражения ЖКТ при использовании таких НПВП, как ибупрофен и диклофенак [36].
По результатам данного исследования диклофенак показал хорошую эффективность в лечении воспалительных явлений в суставе, однако при его приеме у пациентов появилось наибольшее количество нежелательных явлений, которые не всегда могли быть скорегированы и требовалась отмена данного препарата. Таким образом, диклофенак, обладая высокой противовоспалительной активностью и невысокой стоимостью, широко используется при лечении ревматических заболеваний, но имеет повышенный риск развития гастропатий, особенно в пожилом возрасте.
Ацеклофенак большинство экспертов относит к неселективным НПВП, однако он преимущественно подавляют ЦОГ–2 и в меньшей степени – ЦОГ–1 [37]. Он не обладает кумулятивной активностью и его фармакокинетика не зависит от возраста, что имеет большое значение для пожилых пациентов [4]. При назначении ацеклофенака в сочетании с диуретиками не отмечено изменений артериального давления и осмолярности мочи, а также при совместном приеме с антидиабетическими препаратами не было выявлено отрицательных клинических эффектов [20,21]. По сравнению с диклофенаком и напроксеном, ацеклофенак стимулирует синтез гликозаминогликанов в хряще [22].
В большом 12-месячном проспективном открытом многоцентровом исследовании SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines), была оценена безопасность ацеклофенака и диклофенака у больных с ревматическими заболеваниями. По результатам этого исследования у больных, принимавших ацеклофенак было меньше нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, чем у пациентов, принимавших диклофенак. При приеме диклофенака чаще встречались аллергические реакции, застойная сердечная недостаточность, стоматит, экхимозы и другие [22,23] . Анализ лечения ацеклофенаком был приведен в результатах Европейского обсервационного когортного исследования. Пациенты отметили уменьшение боли на фоне лечения ацеклофенаком, хорошую эффективность лечения и высокую общую удовлетворенность проводимой терапией [24,32].
В нашем исследовании ацеклофенак также показал высокую эффективность в отношении уменьшения боли и воспаления и наименьшее количество нежелательных явлений. Хорошая переносимость, выраженный противовоспалительный и анальгетический эффект делают его препаратом выбора у больных пожилого возраста с ОА.
Еще одним препаратом, хорошо зарекомендовавшим себя при лечении пациентов с заболеваниями опорно–двигательного аппарата, является нимесулид (Найз), представляющий собой производное сульфонамидов. Фармакологическое действие нимесулида связано с подавлением ЦОГ–2, фермента, который отвечает за синтез важнейших медиаторов боли и воспаления – простагландинов, в очагах повреждения или воспаления [33]. Также нимесулид лишен кардиотоксического действия [25]. Особенностью нимесулида является низкий риск развития гастропатий по сравнению с другими НПВП. В исследовании А.Е. Каратеева, проведшего ретроспективный анализ частоты эрозивно–язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ–2 селективных НПВП у больных ревматическими заболеваниями, было показано более редкое возникновение множественных эрозий и язв, при приеме ЦОГ–2 селективных НПВП, причем наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида [26]. Важное значение имеет и влияние НПВП на риск развития кардиоваскулярных осложнений и показатели АД, особенно у больных, изначально имеющих данную патологию. Назначение больным остеоартрозом и ревматоидным артритом нимесулида и диклофенака в течение 20 дней показало отсутствие значимого повышения АД у больных, получавших нимесулид и значительный рост средних значений систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) при приеме диклофенака, причем 4 из 20 больных, принимавших диклофенак были вынуждены прекратить прием препарата из–за стойкого подъема АД [11,27].
В нашей работе нимесулид показал быстрый анальгетический, противовоспалительный эффект и хорошую переносимость у пациентов. Данные результаты и низкая стоимость делают его одним из наиболее популярных и применяемых НПВП в нашей стране.
Мелоксикам относится к НПВП, преимущественно воздействующим на ЦОГ 2, положительно влияет на воспалительные процессы и выраженность болевого синдрома [28]. Многочисленные исследования показали, что мелоксикам повышает синтез протеогликанов в хряще, а также тормозит апоптоз хондроцитов [29]. Достоинством мелоксикама является его совместимость с препаратами, которые чаще всего принимают больные пожилого возраста, страдающие не только болезнями суставов, но и сердечно–сосудистыми заболеваниями [30]. Эффективность мелоксикама оценивалась в ряде крупных рандомизированных клинических исследованиях при ОА (исследование MELISSA, n=9323; SELECT; n=8656). Было показано, что эффективность мелоксикама равна таковой у неселективных НПВП (диклофенака), а переносимость намного лучше [31].
По нашим данным мелоксикам продемонстрировал наилучший клинический эффект в отношении уменьшения боли и воспаления. Расчет показателя «величина эффекта» показал, что он обладает более высокой эффективностью в лечении больных пожилого возраста с ОА по сравнению с другими НПВП. К тому же он имеет хорошую переносимость в группах риска развития нежелательных явлений, что позволяет использовать его в качестве терапии первого ряда для лечения больных с ОА.
Таким образом, по эффективности изучаемые препараты можно расположить следующим образом: мовалис > аэртал > найз = диклофенак, тогда как по количеству нежелательных явлений соотношение будет выглядеть несколько иначе: диклофенак > найз > мовалис > аэртал.
Выводы:
- Под влиянием различных НПВП был отмечен положительный клинический эффект, улучшились показатели визуально-аналоговой шкалы , WOMAC и индекс тяжести артроза.
- Расчет показателя «величина эффекта» показал, что наибольшей эффективностью лечения обладает мовалис.
- Наименьшее количество нежелательных явлений было отмечено у аэртала и мовалиса, наибольшее – у диклофенака.
- Мовалис и аэртал ввиду их более высокой эффективности в отношении уменьшения боли и воспалительных явлений в суставе, а также лучшей переносимости больными и наличия минимального количества неблагоприятных эффектов являются более предпочтительными у пациентов пожилого возраста с остеоартрозом.