Периферическая нейропатия при парапротеинемических гемобластозах: диагностика и коррекция

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова

Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова

Введение. Полинейропатия представляет собой множественное поражение периферических нервов. По этиологии выделяются семь основных групп полинейропатий, одной из которых являются полинейропатии при злокачественных новообразованиях или паранеопластические полинейропатии [1,5,7]. Частой причиной паранеопластических полинейропатий являются парапротеинемические гемобластозы (ПГ) [17,18]. Периферические нейропатии (ПН), возникающие при ПГ, в ряде случаев значительно ухудшают течение и прогноз заболевания [3,8,9]. Развитие ПН при ПГ связаны в первую очередь с присутствием в крови высокого уровня патологических иммуноглобулинов (Ig), которые имеют свойства антител и оказывают непосредственное воздействие на нервные клетки [4]. Однако, важно отметить, что ПН у больных с ПГ может выступать не только как сопутствующий и патогенетически обусловленный синдром, но и развиваться в ответ на введение цитостатиков [4,10,14]. В данном случае можно говорить о лекарственной полинейропатии. Среди препаратов, используемых при лечении ПГ основными являются: мелфалан, циклофосфамид, дексаметазон, винкристин, доксорубицин, бортезомиб, талидомид, леналидомид и др.[10] Практически все они потенциально могут вызывать лекарственные нейропатии [4,10,11].

Цель. Изучить клинические особенности ПН у пациентов с ПГ на основании чего сформулировать основные подходы к диагностике, профилактике и лечению ПН у данной категории пациентов.

Материалы и методы. В процессе клинического наблюдения было обследовано 104 пациента с парапротеинемическими гемобластозами в возрасте от 24 до 79 лет, медиана возраста составила 62 года. Обследовано 72 женщины (69,2%) и 32 мужчины (30,8%), при этом наибольшее количество больных составили женщины в возрасте старше 60 лет (39,4%). Распределение пациентов по полу и возрасту представлено на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение пациентов по полу и возрасту.

Рис. 1. Распределение пациентов по полу и возрасту.

Из 104-х обследованных наибольшую долю составили пациенты с множественной миеломой (ММ) пациентов 97 (93,3%), 4 (3,8%) с солитарной плазмоцитомой и 3 (2,9%) с макроглобулинемией Вальденстрема. Согласно системе стадирования множественной миеломы, предложенной в 1975 г. B. Durie и S. Salmon 70% больных с ММ были отнесены к IIIА стадии заболевания, 19% к IIIB стадии, 7% ко IIA стадии и 4% к IA стадии (данные представлены на рис. 2 и 3) [17]. Медиана срока от верификации диагноза до включения пациента в наблюдение составила 11 месяцев (от 1 мес. до 43 мес.).

Комплексное обследование пациентов с ПГ включало: неврологический осмотр, исследование вибрационной чувствительности камертоном градуированным (C128 Гц) по Риделю-Сейфферу, электронейромиографию (ЭНМГ), биопсию n.suralis (в 2-х случаях), оценку по шкалам. При оценке выраженности ПН использовались шкала NDS (Neuropathy Disability Score), шкала нейропатического симптоматического счета (ШНСС), шкала симптомов невропатии в нижних конечностях (NIS-LL: Neuropathy impairtment scale – lower limbs), визуальная аналоговая шкала (ВАШ), болевая шкала LANSS (Leeds assessment of neuropathic symptom sandsigns)[12], вопросник Pain Detecт[16]. Нейротоксичность химиотерапии (ХТ) оценивалась согласно критериям Common terminology criteria for adverse events (CTCAE) версия 4.0.

Результаты. Среди всех обследованных с различными вариантами ПГ до начала лечения признаки ПН были выявлены у 16 пациентов (15,3%): у 9 пациентов с ММ, у 4-х пациентов с диагнозом СП, у 3-х с МВ. Таким образом, среди пациентов с ПГ у которых до ХТ была выявлена ПН преобладали пациенты с ММ III B стадии – всего 7 человек (44%), ПН у пациентов с ММ III A стадии была выявлена в 2-х случаях (12%), у пациентов с солитарной плазмоцитомой в 4-х случаях (25%) и с МВ в 3-х случаях (19%).

 

Рис. 2. Распределение пациентов по варианту гемобластоза.

Рис. 2. Распределение пациентов по варианту гемобластоза.

 

Рис. 3. Распределение пациентов ММ по стадиям (Durie и S.Salmon).

Рис. 3. Распределение пациентов ММ по стадиям (Durie и S.Salmon).

ПН у этих пациентов была расценена как вариант парапротеин-ассоциированной полинейропатии (ПАП), на что указывало выявление повышенных Ig в сыворотке крови, признаки моторно-сенсорной нейропатии при ЭНМГ, выявление в оболочках n. suralis отложения белковых масс, а также отсутствие данных за сопутствующую патологию, способную вызвать ПН и указаний на проведение ранее ХТ. Средний балл у пациентов этой группы по шкале NDS составил 16 баллов. У 6 пациентов были выявлены признаки нейропатической боли, в том числе с проявлениями аллодинии. Средние баллы по ВАШ и ШНСС составили 6,5 и 14 соответственно. При проведении стимуляционных проб фиксировалось снижение скорости проведения по чувствительным нервам на руках и ногах, значительное снижение скорости проведения невральных ответов на ногах. При стимуляции двигательных нервов на ногах фиксировалось снижение скорости проведения, значительное снижение амплитуды М-ответов; на руках скорость проведения в большинстве случаев была в пределах нормы, но амплитуды М-ответов также были снижены. Данные изменения свидетельствовали о диффузном поражении периферических нервов в большей степени на ногах в виде аксонально-демиелинизирующей моторно-сенсорной нейропатии.

Согласно оценке по NIS-LL в 43,5% случаев пациенты имели снижение мышечной силы в нижних конечностях, у 62,5% пациентов было выявлено снижение коленного и ахиллового рефлексов, у 37,5% пациентов выпадение глубоких рефлексов нижних конечностей. Стоит отметить, что в 4-х случаях ПАП (все пациенты с солитарной плазмоцитомой) при дополнительном обследовании было выявлено наличие POEMS-синдрома (англоязычная аббревиатура, обозначающая редкий вариант паранеопластического синдрома, в названии которого звучат первые буквы английских слов, указывающих на основные клинические симптомы: P – полинейропатия, O – органомегалия, E – эндокринопатия, M – моноклональный протеин, S – кожные изменения) [6,8,18]. При этом ПН выступала на ранних стадиях заболевания основным и зачастую первым клиническим проявлением POEMS-синдрома, имея дистальный сенсо-моторный характер с преобладанием и постепенным прогрессированием моторных нарушений. Основными жалобами пациентов на ранних стадиях манифестации симптоматики были онемение, покалывание, жжение, чувство дискомфорта, зябкости в конечностях. Боли носили нейропатический характер, а средний показатель по вопроснику Pain Detect соответствовал 25 баллам (что указывает на вероятность нейропатического компонента боли >90%). Позже развивалась слабость в дистальных отделах конечностей, преимущественно в стопах, при ходьбе появлялся степпаж, отмечалось симметричное ослабление сухожильных рефлексов, нарушение чувствительности, развитие мышечных атрофий. При исследовании вибрационной чувствительности в стандартных точках – лучевая кость, медиальная лодыжка, большой палец стопы у всех пациентов с ПАП было зафиксировано грубое снижение вибрационного чувства от 4 до 0 Ед.

Пациенты, у которых до начала ХТ не было выявлено ПН были разделены на две (см. табл. 1) практически однородные по возрастному и половому составу группы, сопоставимые также по клиническим проявлениям и тяжести основного заболевания.

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов первой и второй групп

Таблица 1. Сравнительная характеристика пациентов первой и второй групп

Пациенты первой группы получали ХТ с применением протеосомного ингибитора бортезомиб. Лечение проводилось по схеме “VD” - трехнедельный цикл с в/в введением бортезомиба в 1, 4, 8 и 11 дни цикла в дозе 1,3мг/м2, всего 8 последовательных циклов с перерывом между циклами 10 дней в комбинации с дексаметазоном перорально в дозе 40 мг на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12-й дни терапии.

Коррекция ХТ проводилась при появлении признаков нейротоксичности соответствующих II-III ст. тяжести ПН, при IV ст. ХТ прерывалась до регресса неврологической симптоматики. При ПН II ст. доза бортезомиба снижалась до 1 мг/м2. При II ст. с болью или III ст. ХТ прерывалась до исчезновения симптомов нейротоксичности, после чего возобновлялась со снижением дозы до 0,7 мг/м2 и/или уменьшением частоты введения до 1 раза в неделю. При I ст. ПН редукция дозы бортезомиба не проводилась, однако пациентам назначалась корректирующая сопроводительная терапия по схеме: мильгамма 2,0 в/м №10, затем в драже 1x2 раза в день до 1 мес.; тиоктовая кислота 600 мг в/в №10, затем per os 600 мг ежедневно 2-3 мес.; при выявлении симптомов нейропатической боли к терапии добавлялся прегабалин в дозе от 75 мг/сут до 600 мг/сут.

В 1-ой группе ПН была выявлена в 26 случаях (59,0%): у 20 (76,9%) I-II ст. и у 6 (23,1%) III ст. Преобладали сенсорные нарушения, реже мышечная слабость и атрофия – в 16 случаях (61,5%), нейропатическая боль – в 11 случаях (42,3%). Средний балл по NDS составил 9 баллов. Вибрационная чувствительность была снижена умеренно, в среднем соответствуя 6-8 Ед с лучевой кости и 2-4 Ед с большого пальца стопы. Максимальной частоты ПН у пациентов 1-ой группы достигала к 5-ому циклу ХТ (54,5%), на фоне коррекции полного регресса явлений ПН удалось достигнуть у 6 пациентов (23,1%).

Во 2-ой группе пациенты получали ХТ по той же схеме. Пациенты с ММ III B стадии были отнесены к группе риска развития бортезомиб-индуцированной нейропатии (БИН) в связи с нарушением функции почек и повышением уровня креатинина в сыворотке >177мкмоль/л на этой стадии заболевания [15]. С целью предупреждения развития ПН пациентам 2-ой группы с ММ III B стадии профилактически назначались витамины группы В (мильгамма) и тиоктовая кислота, а также комплекс лечебной физкультуры (ЛФК): упражнения для верхних и нижних конечностей, эрготерапевтические комплексы, тренировку координации движений на стабилотренажерах систем “КОБС” и “ST-150”. Выбор тренировок на стабилометрических системах с биологической обратной связью был сделан в связи с наличием у пациентов с выявляемой ПН, признаков различной степени выраженности (от легкой до грубой) сенсорной атаксии. Занятия на стабилосистемах проводились в режиме ежедневной тренировки по 30 минут, всего от 15 до 20 процедур. На рис. 5 представлен вариант стабилометрической тренировки на системе “КОБС” пациентки с ММ.

При появлении признаков ПН к терапии в добавлялись перечисленные комплексы лечебной физкультуры, медикаментозная коррекция (тиоктовая кислота, витамины группы В, фолиевая кислота, милдронат, нейромидин), а также водолечение: вихревые ванны для верхних и нижних конечностей по 10 процедур через день. По согласованию с гематологом в 4-х случаях режим введения бортезомиба был изменен с в/в на подкожное с целью уменьшения нейротоксичности [2]. ПН во второй группе была выявлена в 15 случаях (34,09%): у 13 (86,6%) I-II степень и у 2-х (13,4%) III степень. Средний балл по NDS во второй группе составил 13 баллов, что свидетельствовало об умеренной степени полинейропатии.

 

Рис. 4. Тренировка на стабилосистеме “КОБС”.

Рис. 4. Тренировка на стабилосистеме “КОБС”.

Вибрационная чувствительность была снижена в данной группе не грубо, в среднем соответствуя при измерении градуированным камертоном 6-8 Ед с лучевой кости и 4-6 Ед с большого пальца стопы.

Преобладали сенсорные нарушения, мышечная слабость и атрофия присутствовали – в 6 случаях (40,0%), нейропатическая боль – в 4 случаях (26,6%). Максимальной частоты ПН во 2-ой группе достигала к 4-ому циклу ХТ (34,09%), на фоне коррекции полного регресса ее явлений удалось достигнуть у 10 пациентов (76,9%).

Выводы. На основании проведенного клинического наблюдения 104-х пациентов с диагнозом ПГ можно выделить две основные группы ПН, осложняющие течение основного заболевания у данной категории пациентов, а именно – ПАП, связанные непосредственно с опухолевым процессом и парапротеинемией, и лекарственные, обусловленные побочным нейротоксическим эффектом противоопухолевых препаратов. Частота ПАП составила 15,4%. ПАП развивается по аксонально-демиелинизирующему типу, носит дистальный симметричный сенсо-моторный характер с преобладанием на ранних стадиях развития сенсорного, а на поздних моторного компонента, сопровождается грубыми изменениями глубокой чувствительности, частой нейропатической болью (37,5%) и стойкостью своих проявлений. Как правило, ПАП возникает в дебюте заболевания и/или выступает в качестве ведущего клинического проявления, полностью отражая тяжесть системных проявлений заболевания. Общая частота развития БИН в данном клиническом наблюдении среди 88 пациентов составила 46,6%. БИН развивалась по аксонально-демиелинизирующему типу, носила дистальный симметричный сенсо-моторный характер, с очевидным преобладанием сенсорного компонента нейропатии, сопровождалась умеренным снижением глубокой чувствительности, гораздо реже проявляясь нейропатическим болевым синдромом (21,6%). БИН была дозозависимой (кумулятивная доза бортезомиба составила 35,6 мг/м2), зависела также от продолжительности ХТ, способа введения препарата, а своей максимальной частоты достигала к 5-6 курсам ХТ. БИН была обратима (полный регресс ПН зафиксирован в 39,0% случаев). Комплексный подход в диагностике позволяет максимально объективно, своевременно и достоверно судить о проявлениях и тяжести ПН. К обязательным методам диагностики ПН у пациентов с ПГ стоит отнести: неврологический осмотр, ЭНМГ, исследование вибрационной чувствительности, оценку по шкалам и опросникам, которые следует проводить на этапе верификации основного диагноза, до проведения ХТ и после каждого ее курса. Высокой информативностью при выявлении и оценке нейропатической боли обладает вопросник Pain Detect. В сомнительных и сложных для клинической интерпретации и определения этиопатогенеза ПН случаях следует выполнять биопсию икроножного нерва. Информативность и объективность клинических данных повышается за счет проведения пациентам динамического стабилометрического тестирования, позволяющего судить, прежде всего, о выраженности сенситивной атаксии и степени нарушений повседневной жизненной активности. Профилактическое назначение пациентам с нарушением функции почек витаминотерапии, метаболической терапии, комплексов ЛФК позволяет снизить частоту развития БИН (в нашем наблюдении в 2,26 раза). Использование в качестве сопроводительной терапии комплексов ЛФК, эрготерапии, стабилометрической тренировки с использованием биологической обратной связи, водолечения в виде вихревых ванн для верхних и нижних конечностей, лекарственной терапии (витамины группы B, тиоктовая кислота, фолиевая кислота, милдронат, нейромидин, прегабалин) демонстрирует высокую эффективность при коррекции явлений БИН у пациентов с ПГ. Среди пациентов, получавших профилактическое лечение и полный комплекс немедикаментозных методов коррекции ПН, общая частота развития БИН составила 34%, т.е. БИН развивалась в 1,7 раз реже по сравнению с группой, где профилактическое лечение не использовалось и частота БИН составила 54,0%.

Таким образом, профилактика и лечение БИН требуют комплексного мультидисциплинарного подхода: совместного динамического наблюдения пациента гематологом и неврологом, расширенной ранней диагностики, своевременной в соответствии с рекомендациями коррекции дозы (а в некоторых случаях и способа введения) бортезомиба, профилактического и прямого лечебного назначения лекарственной терапии (нейропротективной, метаболической, антиоксидантной, витаминотерапии), а также применения методов немедикаментозной коррекции (ЛФК, в том числе с использованием современных компьютерных технологий и БОС, эрготерапия, упражнения на развитие мелкой моторики, активная, пассивная, активно-пассивная лечебная гимнастика, вихревые ванны для верхних и нижних конечностей) не имеющих каких-либо специфических противопоказаний в отношении онкогематологических заболеваний.

Список использованных источников:

  1. Беляков К.М., Густов А.В. Паранеопластические полиневропатии. - Нижний Новгород: Издательство НижГМА, 2007. – 96 с.
  2. Белоусов Д.Ю., Куликов А.В., Бекетов А.С., Колбин А.С. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения велкейда и ревлимида для лечения больных множественной миеломой во второй линии терапии // Практическая фармакоэкономика: онкология, Раздел I. под ред. Ягудиной Р.И. – М.: Ремедиум, 2011.
  3. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Множественная миелома. - СПб: Диалект, 2004. – 446 с.
  4. Бессмельцев С.С., Карягина Е.В., Стельмашенко Л.В., Степанова Н.В, Мачюлайтене Е.Р., Салогуб Г.Н., Скороход И.А., Медведева Н.В., Подольцева Э.И., Матюхина Л.М., Низамутдинова А.С., Абдулкадыров К.М. Частота, характеристика и методы лечения периферической нейропатии у больных множественной миеломой, получающих бортезомиб (велкейд)// Онкогематология. 2008, № 3. C. 52-63
  5. Жулев Н.М., Осетров Б.А., Жулев С.Н., Лалаян Т.В. Невропатии. - СПб: Издательский дом СПб МАПО, 2005. – 416 с.
  6. Клодзинский А.А., Рыжко В.В., Соркина О. . и др. POEMS синдром (описание наблюдения и обзор литературы) // Клиническая онкогематология. 2008. №2. С. 145-155.
  7. Левин О.С. Полиневропатии: Клиническое руководство. – М.: Медицинское информационное агентство, 2011. – 496 с.
  8. Михайлов А.М., Бессмельцев С.С., Пожарисский К.М., Костина О.Я., Коваль О.П., Матюхина Л.М., Криволапов Ю.А., Трофимов В.И., Лапин С.В. Болезнь Каслмана и POEMS-синдром // Клиническая онкогематология. 2010. – Т. 3. №3. С. 259-269.
  9. Рукавицын О.А., Сидорович Г.И. Множественная миелома и родственные заболевания. - М.: Бином, 2006. – 214 с.
  10. Салогуб Г.Н., Степанова П.В., Мачюлайтене Е.Р., Мельникова Е.В. Нейротоксичность бортезомиба в лечении множественной миеломы: опыт одного центра и обзор литературы// Онкогематология, №1, 2009. С.21-28
  11. Badros A., Goloubeva O., Dalal J. S. et al. Neurotoxicity of bortezomib therapy in multiple myeloma: a single-center experience and review of the literature// Cancer 2007; 110(5):1042—9.
  12. Bennett M. The LANSS Pain Scale the Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs// Pain, 2001; 92:147-157.
  13. Jagannath S., Durie B.G., Wolf J. et al. Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously untreated symptomatic multiple myeloma// Br J Haematol 129:776-783, 2005
  14. Dispenziery A. POEMS syndrome// Review Blood Rev. 2007; 21 (5): p. 285-299.
  15. Durie B.G.M., Salmon S.E. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical reatures, response to treatment, and survival// Cancer. – 1975; 36: 842-856.
  16. Freynhagen R., Baron R., Gockel U., Tolle T. Pain DETECT: a new screening questionnaire to detect neropathic components in patients with back pain// Curr Med Res Opin, 2006; 22:1911-20
  17. Knowles D.M. (ed.) Neoplastic Hematology. – Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2000. – p. 546-549.
  18. Miralles G.D., O'Fallon J.R., Talley N.J. Plasma-cell dyscrasia with polyneuropathy. The spectrum of POEMS syndrome // New England Journal of Medicine.– 1992. Dec. 31; 327(27). Р. 1919-1923.