Внутриутробная инфекция (ВУИ) представляет собой серьезную проблему современной перинатальной медицины, так как данное осложнение может быть причиной перинатальной патологии и смертности матери и ребенка [1-3, 6, 9].
ВУИ играет важную роль в генезе различных патологических процессов при беременности, оказывает вредное влияние на исход беременности и состояние новорожденного. В подавляющем большинстве случаев ВУИ является причиной антенатальной патологии: 32% самопроизвольного выкидыша, 24% внутриутробной задержки развития плода и преждевременных родов. Наиболее распространенным представителем нативных вирусов является герпесвирусная инфекция, частота обнаружения вируса простого герпеса (ВПГ) составляет 98,9% среди взрослого населения земного шара [1, 2, 4, 7].
В последние годы отмечается тенденция к увеличению инфицирования беременных ВПГ. Генитальной герпетической инфекции уделяется большое внимание, так как ее способность активно размножаться в плаценте и эмбриональных тканях, проникать через плацентарный барьер и вызывать внутриутробное поражение плода приводит к формированию плацентарной недостаточности и развитию пороков развития плода [1-3, 6].
Возрастающая роль внутриутробных инфекций среди причин неблагоприятных перинатальных исходов определяет актуальность всестороннего изучения этой проблемы.
Цель исследования: изучение роли ВПГ в генезе плацентарной недостаточности и определение специфических изменений в плаценте женщин с генитальной герпетической инфекцией.
Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением находилось 204 женщины с диагностированной вирусной инфекцией, Возраст больных составлял от 18 до 37 лет. У всех пациенток в анамнезе (1,2±0,4 года назад) были перинатальные потери, хронические воспалительные заболевания репродуктивной системы, что и послужило основанием для проведения детального клинико-лабораторного, в том числе серологического, обследования на наличие вирусной инфекции. Также проводилось ультразвуковое исследование плода и плаценты в 16-17, 24-28 недель гестации и накануне родов с осуществлением допплерометрии и ультразвуковой фетометрии плода.
Макроскопическое, морфометрическое, гистологическое и иммуногистохимическое исследование плаценты, пуповины и околоплодных оболочек.
Результаты. Методом ПЦР в большинстве случаев обнаружен вирус генитального герпеса в виде моноинфекции у 19,2% (n=40) беременных. У 80,7% (n=164) беременных отмечалось сочетание герпетической инфекции с цитомегаловирусом, а также бактериально-кандидозной инфекций шейки матки. Детальное изучение акушерского анамнеза позволило выделить высокий процент 40,4% (n=82) самопроизвольных выкидышей в ранние сроки гестации, а у 13,5% (27 женщин) в поздние сроки гестации. В 23,0% (n=47) отмечена неразвивающаяся беременность. Преждевременные роды - выявлены в 22,1% (n=45) случаев. 13,5% (n=27) женщин перенесли операцию по поводу внематочной беременности, у 12,5% (n=25) пациенток роды закончились перинатальной смертью новорожденного на различные сутки жизни. У 10,5% (n=21) женщин беременность была прервана по мед. показаниям в различные сроки гестации по поводу аномалии развития и уродства плода, что может быть связано с патогенным действием вируса герпеса на яйцеклетку. В 9,6% (n=19) случаев отмечалось вторичное бесплодие, а в меньшинстве 5,7% (n=11) случаев отмечено антенатальная гибель плода. Наиболее часто встречающимся осложнением родового акта у беременных явилось несвоевременное излитие околоплодных вод 31,7%. При ультразвуковом исследовании выявлен кальциноз плаценты различной степени выраженности 42,4%, задержка внутриутробного развития плода с отставанием от гестационного срока на две недели 10,1%, многоводие 13,4%, маловодие 14,5%, преждевременное созревание плацент в 22,7%. Допплерометрическое исследование позволило в 49,7% случаев выявить нарушения со стороны фето- и маточно-плацентарного кровотока.
Во всех наблюдениях при наличии доношенной беременности в плаценте отмечались различной степени выраженности нарушения дифференцировки структур. При этом выявлялись поля ворсин, находящихся на разных стадиях развитая. Преобладали терминальные ворсины. Наряду с ними определялись участки, содержащие незрелые и зрелые промежуточные, хаотичные, склерозироваиные и единичные эмбриональные ворсины. Незрелые промежуточные ворсины характеризуются неправильной формой, крупными размерами (диаметр 110-180 мкм), единичными отходящими от них мелкими ветвями, рыхлой стромой, слабой васкуляризацией (5-8 центрально расположенных мелких капилляров), присутствием клеток Кащенко-Гофбауэра. Наличие значительного количества таких ворсин в плаценте при доношенной беременности свидетельствует о нарушении развития ворсинчатого хориона при сроке гестации 19-25 недель. Зрелые промежуточные ворсины имеют округлую форму, диаметр 60-80 мкм, малое количество ответвлений. В рыхлой строме центрально и субэпителиально видны 5-6, иногда 6-8 гиперемированных капилляров. Доминирование таких ворсин характерно для 26-31 недель беременности. Во всех случаях наблюдаются в различном количестве эмбриональные ворсины. Крупные (диаметром 120-140 мкм), многопластные, бессосудистые, покрытые тонким синцитиотрофобластом, они имеют рыхлую строму, систему стромальных каналов и свободно лежащие клетки Кашенко-Гофбауэра. Преобладание таких ворсин характерно для 8-12 нед. гестации. Таким образом, во всех наблюдениях отмечалось диссоциированное развитие ворсинчатого хориона с преобладанием терминальных ворсин.
Рис. 1. Патологическая незрелость ворсин хориона при герпесвирусной инфекции у беременных
В ткани плаценты с помощью флюоресцирующих моноклональных антител выявлялись антигены вируса простого герпеса 1-го и 2-го типа. Причем 1-й тип у 15%, 2-й у 40%, сочетание 1-го и 2-го типов у 45%. Светооптически в плаценте пораженных только вирусом простого герпеса 1-го или 2-го типа, изменения идентичны. Характерным является наличие ограниченного продуктивного очагового воспаления с вовлечением в патологический процесс плодовой и материнской частей плаценты. При этом в эпителии амниона, синцитиотрофобласте, эндотелии сосудов, клетках базальной пластинки и септ выявляются гигантские одноядерные клетки с крупными гиперхромными ядрами, содержащими базофильное включение. Последние отделены от кариолеммы полоской просветления и содержат антиген вируса простого герпеса. Часть клеток эпителия амниона и трофобласта претерпевает некротические изменения. Во всех случаях наблюдаются распространенные поражения стенок сосудов ворсин в виде очагового эндоваскулита, иногда с некрозом части внутренней выстилки и формированием тромбов. Интервиллезит встречается нечасто и носит очаговый характер. Более типичными являются кровоизлияния или очаги тромбоза в межворсинчатом пространстве. Базальный децидуит различной степени выраженности имеется во всех наблюдениях. Некротические изменения встречаются как в отдельных клетках, так и в виде очагов. Постоянно выявляются участки склероза, диффузные отложения солей кальция, фибриноида в ворсинах и базальной пластинке.
Рис. 2. Отложение фибриноида в прилежащем межворсинчатом пространстве
Изменения в плаценте во многом зависят от времени возникновения рецидивов и их количества. Степень деструкции более выражена у пациенток, имевших 4 рецидива и более.
Обострение в I-II триместре диагностировано в 17.2% случаях, в III триместре - 28.2%. Обострения на протяжении всей беременности встречались в 4,8% случаях. Частые рецидивы генитального герпеса диагностированы в 11,6% случаях, рецидивы от 1 до 3 раз за беременность встречались у 40,3% женщин. Длительность рецидивов заболевания составляла в среднем 3-5 дней, более длительные (8-10 дней) рецидивы имели место в 6,7% случаях. Одной из особенностей течения беременности у данного контингента больных являлась высокая частота угрозы прерывания беременности, особенно на ранних сроках. Частота угрозы прерывания во II триместре была почти в два раза ниже по сравнению с I триместром, III триместре была выявлена высокая частота угрозы преждевременных родов.
Обострение заболевания в 1 и II триместрах беременности морфологически манифестируется фибропластическими изменениями. В сосудах стволовых, зрелых промежуточных и терминальных ворсин имеются проявления продуктивного васкулита, с фиброзом стенок, облитерацией и стенозом просвета отдельных из них. Хориальная пластинка выглядит утолщенной, интенсивно окрашивается фуксилином по Ван-Гизону. Плодные оболочки отечны, эпителий их местами утолщен, образует несколько рядов. Воспалительные изменения носят очаговый характер. Морфометрически установлено, что количество бессосудистых терминальных ворсин составляет 15,3±0,62%; 46,0±3,24% содержат 1-2 капилляра, 24,8±0,96% - 3-5 капилляров, 9,4±0,86% - 10 капилляров, 4,5±0,11% - более 10 капилляров. При наличии низкого коэффициента плотности расположения ворсин (2,35±0.4) дети рождаются с нормальной массой тела, что свидетельствует о компенсированной трофической функции плаценты. Уменьшение объема материнской крови в межворсинчатом пространстве (коэффициент 4,7±0,24) сопровождается гипотрофией плода.
Возникновение рецидивов герпетической инфекции в III триместре беременности сочетается с альтеративными процессами в структурах последа. В базальной пластинке, септах, крупных и мелких ворсинах, амнионе, гладком хорионе обнаруживаются резко выраженные дистрофические изменения, некробиоз, очаги фибриноидного некроза. При этом имеется лимфоидно-плазмоцитарная и лимфоидно-макрофагальная воспалительная реакция, нередко с гигантоклеточным метаморфозом и очаговыми кровоизлияниями.
При этом микроскопически в амнионе и пуповине определяются банальная флора (кокки, палочки и др.), париетальный хориоамнионит и париетальный децидуит. Воспалительный инфильтрат содержит преимущественно полиморфноядерные лейкоциты. Фуникулит сопровождается воспалительной инфильтрацией стенок пупочной вены (лишь в одном наблюдении имелась нерезко выраженная воспалительная инфильтрация стенки одной из пупочных артерий). Значительные изменения имеются в сосудах ворсин различного калибра. Продуктивное или смешанное экссудативно-продуктивное воспаление в стенках сочетается со стенозированием их просвета, крайне редко с облитерацией. В межворсинчатом пространстве воспалительные изменения носят ограниченный очаговый характер и представлены скудной лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрацией, наличием нитей фибрина. В ворсинах имеются отложения солей кальция, выявляется железо. В 10 наблюдениях констатированы очаговые кровоизлияния в межворсинчатом пространстве. Морфометрически установлено, что количество бессосудистых терминальных ворсин составляет 13,8+0,3%; 37,2±1,22% содержат 1-2 капилляра, 24,0±1,1% - 3-5 капилляров, 7,6±0,31% - 6-10 капилляров.
Рис. 3. Некроз и лимфоидная инфильтрация стромы базальной пластины у беременных с герпесвирусной инфекцией
Наряду с описанными изменениями, характеризирующими нарушение созревания плаценты, ее повреждение и воспаление, имеют место различной степени выраженности компенсаторно-приспособительные процессы. Последние определяются степенью васкуляризации ворсин, зависящей от времени возникновения рецидива, наличием функционирующих синцитиальных узелков и количеством циркулирующей материнской крови в межворсинчатом пространстве. Функционирующие синцитиальные узелки, отражающие пролиферативные возможности трофобласта, имеются во всех случаях. Они представляют собой скопление базофильных, тесно прилежащих друг к другу ядер. Нередко эти структуры образуют "мостики", связывающие между собой терминальные ворсины и поддерживающие их внутреннее взаиморасположение. При морфологическом исследовании плацент детей, родившихся в удовлетворительном состоянии и массой тела более 3000 г., выявлены, наряду с нарушением их созревания, повреждением и воспалением, хорошо развитые компенсаторно-приспособительные процессы, основная масса терминальных ворсин была хорошо васкуляризирована. Морфометрически установлено, что 0,95% терминальных ворсин были бессосудистыми, 1,4% ворсин содержали 1-2 капилляра, 2,4% - 3-5 капилляров, 1,1%- 6-10 капилляров и 0,94% - более 10 капилляров. Это свидетельствовало о значительной гиперваскуляризации терминальных ворсин, что обеспечило хорошее внутри-утробное развитие плода. Хорошо была представлена пролиферация синцитиотрофобласта с образованием синцитиальных почек и синцитиальных мостиков. Описанные изменения указывали на наличие компенсированной формы относительной плацентарной недостаточности.
При морфологическом исследовании последов детей, родившихся с явлениями гипотрофии, наряду с характерными изменениями и различной степени выраженности компенсаторно-приспособительными реакциями, имелось явная редукция сосудистого русла ворсинчатого хориона. Это сочеталось с повышением коэффициента плотности ворсин, который составил 4,09±0,06 и, как следствие этого, объем материнской крови в межворсинчатом пространстве был уменьшен. Эти изменения соответствовали относительно субкомпенсированной форме плацентарной недостаточности.
При морфологическом исследовании плаценты после самопроизвольного выкидыша наряду с выраженными альтернативными и воспалительными изменениями отмечалась резкая задержка развития ворсинчатого хориона, выраженный продуктивный васкулит, что сочеталось со слабовыраженными компенсаторно-приспособительными процессами и свидетельствовало о тяжелом герпетическом поражении плаценты с явлениями декомпенсированной формы хронической плацентарной недостаточности.
Заключение. Генитальная герпетическая инфекция приводит к развитию хронической плацентарной недостаточности, степень тяжести которой зависит от времени, частоты и длительности рецидивов заболевания. Изменения в плаценте характеризуются наличием как деструктивных, так и компенсаторных процессов, степень сохранности которых определяет дальнейшее развитие и состояние плода.
Беременных с данной патологией следует отнести к группе высокого риска по возможности развития плацентарной недостаточности. В план обследования пациенток с данной патологией должны быть включены современные методы диагностики состояния фетоплацентарного комплекса и морфологическое исследование последа. Выявленные морфологические изменения последа позволяют своевременно начать патогенетически обоснованную терапию новорожденных, что способствует снижению частоты тяжелых форм неонатального герпеса.