Проблема наследственной и врожденной патологии, прежде всего врожденных пороков развития (ВПР), хромосомных и моногенных заболеваний за последнее десятилетие приобрела серьезную социально-медицинскую значимость. Частота врожденной и наследственной патологии в популяции составляет в среднем 5% от числа новорожденных детей. В структуре перинатальной заболеваемости и смертности врожденная и наследственная патология занимает 2-3 место. Широкое внедрение в клиническую практику скринингового ультразвукового исследования в 11-14 недель беременности позволяет провести раннюю пренатальную диагностику ВПР и хромосомных аномалий (ХА) [4]. Среди многочисленных эхографических маркеров ХА наиболее ценным считается толщина воротникового пространства [5]. Использование этого маркера позволяет выявлять до 66,7-92% хромосомных дефектов уже в ранние сроки беременности [6, 7]. Поэтому представляет научный интерес дальшейшее изучение увеличения толщины воротникового пространства (ТВП) плода как пренатального эхографического маркера врожденной и наследственной патологии.
Целью исследования явилась оценка величины толщины воротникового пространства плода в качестве маркера хромосомных аномалий и врожденных пороков развития плода.
Материал и методы. Тип исследования: когортное с проспективной когортой (2008 - 2010 г.).
Метод выборки: сплошной по мере обращения.
Критерии включения:
1. Беременность в сроке гестации 11–14 недель.
2. Известная дата последней менструации при 26–30 дневном цикле.
3. Согласие женщины на участие в исследовании.
Критерии исключения:
1. Нарушения менструального цикла.
2. Указание на прием гормональных контрацептивов за два месяца до цикла зачатия.
3. Стимулированная беременность.
4. Многоплодная беременность.
В соответствии с критериями включения/исключения за указанный период было отобрано 1310 беременных в сроки гестации от 11 до 14 недель, состоявших на диспансерном учете в женских консультациях г. Челябинска.
После проведения ультразвукового скрининга беременные были распределены на две группы, с учетом размеров толщины воротникового пространства (ТВП) плода: основная группа - 175 женщин с увеличением размеров толщины воротникового пространства у плода (группа 1), группа сравнения – 1135 пациенток с нормальными размерами толщины воротникового пространства у плода, беременность которых завершилась своевременными родами и рождением нормальных здоровых детей (группа 2). В качестве пороговых (разделительных) значений принимался 95‰ ТВП от показателей, разработанных в результате наших исследований, согласно рекомендациям Н.А. Алтынник и М.В. Медведева и К. Николаидеса и соавт. [1,7]. Группы были сопоставимы по возрасту, паритету и сроку гестации.
Эхографические исследования проведены на ультразвуковых сканерах фирмы TOSHIBA (Япония) высокого (XARIO XG) и экспертного (APLIO XG) классов. Для измерения размеров ТВП использовали трансабдоминальный доступ сканирования. В случаях регистрации у плода эхографических маркеров хромосомных дефектов или врожденных пороков развития, исследование завершали трансвагинальным доступом для детального изучения анатомии и проведения расширенной эхокардиографии плода. В ходе пренатального консультирования пациентке сообщали о наличии риска хромосомной патологии и объясняли целесообразность пренатального кариотипирования. В сроке 11-13 недель гестации осуществляли трансабдоминальную аспирацию ворсин хориона. При отказе от пренатального кариотипирования в ранние сроки и выявлении других эхографических маркеров хромосомной патологии или врожденных пороков развития плода во втором триместре беременности, рекомендовалась оценка кариотипа плода методом кордоцентеза в 21-24 недели.
Статистический анализ данных проводился при помощи пакета статистических программ STATISTICA 6.0 (StatSoft, 2001) и программы MedCalc (9.1.0.1) for Windows. При распределении признака в выборке, близком к нормальному, количественные значения представлялись в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (M±σ).
Для оценки различий между двумя группами в количественных признаках с учетом характера распределения, близкому к нормальному, применяли t-критерий Стьюдента. Оценка межгрупповых различий по качественным признакам проводилась с использованием критерия χ2, а при ожидаемых частотах менее 10 – применялась поправка Йетса.
С целью оценки прогностической значимости показателей проводился ROC-анализ с вычислением чувствительности, специфичности, отношения положительного и отрицательного правдоподобия. Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения p<0,05.
Результаты исследования. Возраст беременных варьировал от 16 до 45 лет. Средний возраст пациенток в группах оказался сопоставимым: в группе 1- 28,7±5,43 лет, в группе 2 - 29,0±6,10 лет (р>0,05).
Согласно полученных нами данным толщина воротникового пространства плода в группе 2 (со своевременными родами и рождением здорового ребенка) постепенно увеличивается на сроках от 11 до 14 недель, составляя в среднем 1,3±0,3 мм в 11–12 недель, 1,4±0,4 мм в 12–13 недель и 1,5±0,3 мм в 13-14 недель, при отсутствии различий между величинами ТВП в эти сроки беременности (р>0,05).
В табл. 1 представлены значения толщины воротникового пространства плода в 11–14 недель беременности в группах сравнения.
Таблица 1. Показатели толщины воротникового пространства плода в 11–14 недель беременности в группах сравнения
Примечание: * - значимость различий (р<0,05) при сравнении групп 1 и 2
В основной группе численные значения расширенного воротникового пространства плода варьировали от 2,5 до 11,0 мм и превышали соответствующие показатели (5-й, 50-й, 95-й центиль) в группе сравнения в 11–12, 12-13 и 13-14 недель беременности (рис. 1).
Рис. 1. Увеличение толщины воротникового пространства
Из 175 плодов, у которых в сроке 11–14 недель беременности было выявлено расширение воротникового пространства, пренатальное или постнатальное кариотипирование для исключения хромосомных аномалий было осуществлено в 160 случаях. Из них хромосомные дефекты были обнаружены в 46/160 (28,8%) наблюдениях. У 114/160 женщин (71,2%) кариотип был нормальным. В 15 случаях хромосомный набор плода/новорожденного остался за пределами наших знаний из-за отказа пациентки от инвазивной диагностической процедуры или из-за отсутствия достаточного количества метафаз в биоптате хориона.
Структура хромосомных аномалий представлена на рис. 2.
Рис. 2. Структура хромосомных аномалий у плодов
Среди диагностированных хромосомных аномалий наиболее часто встречались анэуплоидии (78,3%, n=22): синдром Дауна был зарегистрирован практически в каждом втором наблюдении (47,8%, n=22); почти в каждом третьем случае был выявлен синдром Эдвардса (28,3%, n=13), а синдром Патау, в нашем исследовании, явился самой редкой находкой (2,2%, n=1). Доля моносомии Х (синдром Тернера) составила 6,5% (n=3). Удельный вес других хромосомных дефектов составил 15,2% (n=7). Среди данных ХА регистрировались: триплоидии по Х-хромосоме (4,3%, n=2), несбалансированные транслокации (4,3%, n=2), патологические структурные изменения хромосом (2,2%, n=1), маркерные хромосомы (2,2%, n=1) и синдром анэуплоидии по половым хромсомам (2,2%, n=1).
Частота хромосомных аномалий варьировала в зависимости от величины толщины воротникового пространства, представлена на рис. 3.
Рис. 3. Частота хромосомных аномалий варьировала в зависимости от величины толщины воротникового пространства
Таким образом, при увеличении численных значений ТВП возрастала частота хромосомных заболеваний.
Помимо этого, при регистрации расширения воротникового пространства практически в каждом втором случае (43,2%, n=76) обнаруживались врожденные пороки: их частота оказалась выше при аномального кариотипе, по сравнению с нормальным – 69,7% (n=53) и 30,3% (n=23) соответственно, р<0,001. Структура врожденных пороков развития в основной группе представлена в табл. 2.
При выявлении хромосомных аномалий в группе с расширением ТВП чаще диагностировались множественные пороки развития и врожденные пороки сердца, несколько реже встречались пороки ЖКТ, МПС, ЦНС, КМС и КГ шеи, по сравнению с таковыми у плодов/новорожденных с нормальным набором хромосом. Различий по частоте других пороков развития плода не выявлено.
Таблица 2. Структура врожденных пороков развития в группе с расширением ТВП в зависимости от кариотипа плода
Примечание: NS - р>0,05
Таким образом, в соответствии с полученными данными, необходимо выделять пациенток с расширением ТВП у плода в группу высокого риска по врожденным порокам развития даже при отсутствии хромосомной патологии. Особое внимание следует уделять детальному изучению анатомии плода и эхокардиографическому исследованию, так как множественные врожденные пороки развития и пороки сердца регистрируются наиболее часто.
С целью оценки прогностического значения величины ТВП в отношении развития хромосомных аномалий плода в группах сравнения нами использовался ROC-анализ (рис. 4).
Рис. 4. ROC-кривая прогностического значения толщины воротникового пространства в отношении хромосомных аномалий плода
Проведенный анализ показал, что толщина воротникового пространства выше 2,6 мм ассоциирована с высоким риском развития хромосомных аномалий, причем указанный уровень имеет высокую чувствительность (100%) и специфичность (89,7%), а также отношение правдоподобия положительного результата (9,65), р<0,001.
В последние годы многими авторами были опубликованы сведения о том, что увеличение ТВП может отмечаться не только при хромосомной патологии у плода, но и при различных ВПР [2, 3]. Большинство из этих пороков, потенциально, могут быть диагностированы только в более поздние сроки беременности или даже после родов. С целью оценки прогностического значения величины ТВП в отношении врожденных пороков развития плода нами также использовался ROC-анализ (рис. 5). Оценка ассоциации ТВП с различными ВПР плода представлена в табл. 3.
Рис. 5. ROC-кривая прогностического значения толщины воротникового пространства в отношении врожденных пороков развития плода
Согласно полученным данным, величина ТПВ выше 2,6-2,8 мм ассоциирована практически со всеми врожденными пороками развития, обладает высокой чувствительностью (100%) и специфичностью (87% и выше), что целесообразно использовать в клинической практике.
Выводы
1. В группе беременных с увеличением толщины воротникового пространства плода чаще встречаются хромосомные аномалии и врожденные пороки развития.
2. Толщина воротникового пространства выше 2,6 мм ассоциирована с высоким риском развития хромосомных аномалий (чувствительность - 100%, специфичность - 89,7%, отношение правдоподобия положительного результата - 9,65, р<0,001).
3. Толщина воротникового пространства выше 2,6-2,8 мм ассоциирована практически со всеми врожденными пороками плода (множественные врожденные пороки, врожденные пороки сердца, пороки желудочно-кишечного тракта и др.), обладая высокой чувствительностью (100%) и специфичностью (87% и выше).
4. Пороговые значения толщины воротникового пространства выше 2,6 мм целесообразно использовать в пренатальной диагностике врожденной патологии плода.
Таблица 3. Ассоциация толщины воротникового пространства с различными врожденными пороками развития по результатам ROC-анализа
Примечания: * - + LR – положительное отношение правдоподобия; - LR – отрицательное отношение правдоподобия; AUC – площадь под ROC-кривой