В настоящее время хронические инфекционные заболевания матери являются одной из причин перинатальной заболеваемости и смертности [3, 4, 7]. Особая роль принадлежит вирусным инфекциям (вирусные гепатиты В и С, ВИЧ-инфекция), которые приобретают хроническую форму течения, осложняя беременность и роды. Во многих работах зарубежных авторов показано, что ИППП являются кофакторами ВИЧ инфекции [1-6].
Заболеваемость населения различными вирусными инфекциями растет с каждым годом. Во время беременности на фоне явления гестационной иммуносупрессии заболеваемость острыми вирусными инфекциями, а также риск активации хронических вирусных инфекций выше по сравнению с небеременными женщинами. У женщин, перенесших вирусную инфекцию во время беременности, значительно увеличивается вероятность потери беременности или развития плацентарной недостаточности (ПН) [1, 7, 8].
Острые вирусные инфекции могут приводить к потере беременности и рождению детей с пороками развития вследствие непосредственного инфицирования плода и плаценты и развития системного воспалительного ответа. Хронические (латентные) инфекции, длительно персистирующие в организме, часто прогрессируют на фоне гестационной иммуносупрессии, но редко приводят к внутриутробному инфицированию и порокам развития плода. Однако частота патологии беременности (синдрома потери плода, ПН, синдрома задержки развития плода) не значительно отличается от таковой при острых вирусных заболеваниях [1, 3, 7].
В последнее время резко возросло число беременных женщин с ВИЧ-инфекцией, безусловно, задача акушера-гинеколога состоит не только в сохранении здоровья матери, но и плода, новорожденного, что в дальнейшем решает многие проблемы, возникающие в периоде детства и дальнейшей жизни ребенка [7, 8].
По данным отечественной и зарубежной литературы, течение беременности, родов, послеродового периода у ВИЧ - позитивных женщин осложняется из-за наличия широкого спектра отягощающих факторов, связаных с ВИЧ-инфекцией. К данным факторам относят: заболевания, передаваемые половым путем; наркотики; социальное неблагополучие семьи, а также патологические процессы, которыми осложняется ВИЧ-инфекция (различные вирусные, бактериальные, протозойные, грибковые инфекции и сопутствующая соматическая патология) [2, 7, 8].
По данным различных авторов отмечено, что беременность влияет на ВИЧ-инфекцию посредством более выраженного снижения иммунологической реактивности и затруднительного её восстановления после родов в течение длительного времени. Этим объясняется развитие оппортунистических заболеваний на фоне беременности с большей частотой, чем у небеременных ВИЧ-инфицированных женщин. Наблюдается частая госпитализация по поводу бактериальной пневмонии и быстрые темпы прогрессирования ВИЧ-инфекции [3, 12, 14]. Несмотря на наличие работ, посвящённых проблеме ВИЧ-инфекции у беременных, по-прежнему многие вопросы остаются нерешёнными и требуют дальнейшего изучения.
Осложнения беременности на фоне вирусных инфекций могут развиваться в результате нарушения естественной иммунологической толерантности организма. Следствием является развитие патологического для беременности состояния активации цитотоксического звена иммунитета. Активация цитотоксического иммунитета (цитотоксических Т-лимфоцитов) и нарушения соотношения Thl/Th2 клеточных механизмов является одной из ведущей концепции, объясняющих изменения регуляторных механизмов иммунной системы при потерях беременности, развитии плацентарной недостаточности и преждевременных родов. Основное место в этой теории отводится цитокинам. Так, цитокины, выделяемые Thl -лимфоцитами, подавляют Th2-цитокины, возможна и обратная реакция [7]. Цитокины отвечают за имплантацию, инвазию трофобласта, децидуализацию, развитие плаценты и иммунотолерантность к беременности. В литературе встречаются данные, что в результате патологической Thl-цитокиновой агрессии возможна потеря плода, а дефицит Th2-цитокинов приводит к недостаточному развитию плаценты и возможной в связи с этим, гибели плода [7, 9-11].
Патологические механизмы, приводящие к избыточной продукции Thl-цитокинов, могут вызвать развитие эндотелиопатии и активацию системы комплемента, которая является начальным звеном в патогенезе поражения эндотелия, синтеза антифосфолипидных антител (АФА) и молекул адгезии с последующим развитием тромбофилии и плацентарной недостаточности во время беременности [6]. Хотя нет единого мнения о роли Thl и Th2 цитокинов в развитии патологии беременности у женщин. Одной из причин активации цитотоксического иммунитета и нарушения Thl/Th2 клеточного соотношения в иммунной системы является вирусная инфекция. Однако патогенетические механизмы данных иммунологических сдвигов при различной инфекции остаются недостаточно изученными [5, 12].
Т-лимфоциты являются клетками мишенями для ВИЧ инфекции, выполняющие функцию хелперов/индукторов и эффекторов. На ранних этапах течения ВИЧ-инфекции, при отсутствии выраженного снижения содержания CD4-клеток, основное значение в развитии дисбаланса иммунного ответа, формировании иммунодефицита принадлежит нарушениям регуляторных функций Т-хелперов/индукторов [7, 15, 16].
На Т-хелперы ВИЧ оказывает прямой цитопатогенный эффект, что сопровождается преждевременным старением и гибелью инфицированных клеток; уничтожением зараженных клеток лимфоцитами-эффекторами антителозависимой клеточной цитотоксичности; блокадой рецепторов CD4 вирусным гликопротеином gp120; аутоиммунными процессами. На начальных стадиях ВИЧ болезни преобладают моноцитотропные изоляты, а в период разгара - лимфоцитотропные. На мембране изолятов имеются рецепторы CD4, к которым отмечено большое сродство вирусного гликопротеина gp120(ВИЧ-1) и gp105(ВИЧ-2). Наличие рецептора CD4, с которым соединяется белок gp120(ВИЧ-1) или gp105(ВИЧ-2) и корецептора является условием фиксации ВИЧ на клеточной мембране, с последующим его проникновением в клетку-мишень. Выделяют хемокиновый рецептор CCR5 для макрофаготропной разновидности ВИЧ и CXCR4 – для лимфоцитотропной. Распознавание Т-хелперами антигенов на поверхности антигенпрезентирующих клеток (макрофагов) происходит с обязательным участием двух структур — рецептора CD4, который взаимодействует с главным комплексом гистосовместимости II класса (ГКГС II) макрофага, и рецептора для антигена. Однако взаимодействие поверхностного гликопротеина gp120 с мембраной CD4-клеток может приводить к программированной клеточной гибели - апоптозу зрелых СD4-лимфоцитов так же при отсутствии инфицирования клеток ВИЧ [16-18].
Нарушение функции Т-хелперов способствует снижению цитотоксической активности Т-супрессоров, на фоне ВИЧ инфекции и появлению оппортунистических инфекций.
Функционирование В-лимфоцитов контролируется Т-лимфоцитами. Дисфункции В-системы в целом могут быть вторичными по отношению к дисфункции Т-хелперов и Т-супрессоров. ВИЧ способен прямо инфицировать В-лимфоциты и вызывать их разрушение [15, 16]. Однако на цитоплазматической мембране В-лимфоцитов отмечена невысокая плотность CD4-рецепторов или их полное отсутствие. Суммарная концентрация иммуноглобулинов IgG и IgA сыворотки в условиях ВИЧ-инфекции оказывается повышенной, в связи, с чем у больных отмечается характерная диспропорция уровней подклассов иммуноглобулинов IgG. Так, прогрессирующее снижение уровня IgG2 способствует возрастанию восприимчивости к патогенному действию таких микроорганизмов, как Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus у больных ВИЧ-инфекцией [1, 2, 7].
Таким образом, прогрессированию течения ВИЧ-инфекции предшествует активация репликативного процесса вируса иммунодефицита человека. Клинические проявления заболевания обусловлены патогенным эффектом вируса и его белков на клетки-мишени, истощением пула CD4+-клеток крови, а также нарушением кооперативных связей и функций иммунокомпетентных клеток, что приводит к формированию иммунодефицита.
У ВИЧ инфицированных женщин иммунная функция в период беременности подавляется, что дает возможность плоду не отторгаться. Следовательно, данные процессы вызывают опасение ускорения развития ВИЧ-инфекции во время беременности. Так, в результате клинических проявлений выяснено, что у ВИЧ-инфицированных беременных женщин пневмония развивается значительно чаще, чем у небеременных женщин. Хотя беременность оказывает незначительное влияние на развитие инфекции у бессимптомных ВИЧ-положительных или недавно инфицированных женщин, на более поздних стадиях ВИЧ-инфекции она может ускорять течение болезни.
Отмечен неблагоприятный исход беременности с ВИЧ при наличии осложнений как на ранних, так и на поздних сроках. Выявлен высокий процент самопроизвольных абортов в первом триместре беременности у ВИЧ-инфицированных женщин, по сравнению с неинфицированными женщинами. В данной группе женщин отмечена высокая частота преждевременных родов, развитие задержки роста плода, чаще происходит отслойка плаценты [6, 8, 9].
Отмечен высокий процент внематочных беременностей, что может быть связано с влиянием других сопутствующих инфекций (инфекции передающиеся половым путем) у данной группы женщин.
По современным данным, риск заражения ребенка от ВИЧ-инфицированной матери при беременности, в родах и при кормлении грудью составляет 30% без лечения и всего 2-5% — при проведении противовирусной терапии (химиопрофилактики) и соблюдении врачебных рекомендаций.
К факторам, увеличивающим риск передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку относят [7]:
- патологические изменения в плаценте, тканях плода, околоплодных водах (ВИЧ выявляется в плацентарных клетках и т.д.);
- наличие ВИЧ в цервикальном секрете (выявление ВИЧ р24 антигена в цервикально-вагинальных секретах с увеличением риска инфекции);
- отрицательные результаты вирусологических исследований при рождении и положительный результат в течение 1-го года жизни у новорожденных («острая» первичная инфекция);
- позднее появление симптомов болезни — спустя 12 месяцев жизни;
- увеличение риска инфицирования при грудном вскармливании (которое достаточно богато лейкоцитами, в том числе CD4 клетками).
По данным ряда авторов, ВИЧ может быть передан плоду на сроке 8 недель, так как его находили в абортированном плоде. Хотя основная передача вируса происходит на поздних сроках беременности или около периода родов (отсутствие у новорожденных признаков ВИЧ-инфекции при рождении и их инфицированность прямо перед рождением или в процессе родов). Выделяют три периода, во время которых инфицированная мать может передать вирус ребенку: антенатальный, интранатальный и послеродовый периоды [7, 12].
Во время беременности мать может передать вирус трансплацентарно к плоду. Плацента, осуществляя различные функции (трофическую, метаболическую, защитную от инфекционных агентов, в том числе ВИЧ, находящихся в материнской крови), при наличии ее повреждения, снижаются ее функции. В этом случае ВИЧ-инфекция может передаться от матери плоду. Факторы, повышающие или изменяющие риск антенатальной передачи вируса к плоду: 1)высокий материнский вирусный титр (количество вируса в крови матери); 2) материнские нейтрализующие антитела (материнские антитела могут инактивировать ВИЧ у плода); 3) повреждение и/или воспаление плацентарной мембраны; 4) условия во время родов, приводящие к усилению воздействия на плод материнской крови (раннее отделение плаценты от матки, повреждение кожи младенца (акушерские щипцы); 5) оппортунистические инфекционные заболевания, ослабляющие иммунную систему матери и повышающие риск инфицирования ребенка ВИЧ) [2, 3, 7].
У ВИЧ-инфицированных женщин развиваются различного рода осложнения беременности, в том числе и нарушения гемостаза, обусловленные наличием эндотелиальной дисфункции.
В крови ВИЧ-инфицированных женщин происходит увеличение содержания фактора VIII фон Виллебранда (vWf), посредством которого осуществляется адгезия тромбоцитов на мембране эндотелиальных клеток (ЭК), ведущая к тромбообразованию. Состояние гиперкоагуляции у ВИЧ-беременных связано так же с увеличением содержания в крови ингибитора активатора плазминогена, способствующего тромбообразованию.
Увеличивается содержание растворимого тромбомодулина (sTM), за счет отщепления его от поверхности ЭК, наличие которого обеспечивает антитромбогенные функции внутренней поверхности сосудов. Дисбаланс в системе коагуляции особенно выражен при клинических проявлениях заболевания: наиболее высокие уровни в крови как vWf и sTM, так и тканевого активатора плазминогена (t-PA) - антитромбогенного фактора - отмечаются у ВИЧ-инфицированных беременных и эти показатели коррелируют с увеличеннной вирусной нагрузки [7].
Активация пролиферации ЭК кровеносных сосудов у ВИЧ-инфицированных беременных - васкулопатия - возможна под влиянием факторов, являющихся митогенами для этих клеток. Такими факторами являются фактор роста ЭК (VEGF), продуцируемый большим числом клеточных популяций организма, фактор роста фибробластов (FGF-2). Активация продукции VEGF опосредована провоспалительными цитокинами - фактором некроза опухоли а (ФНОа), интерфероном-у (ИФН-у), интерлейкинами 1 В, 6, 8, присутствующими в повышенных количествах в сыворотке крови ВИЧ-инфицированных беременных [13, 14].
Генез связи вирусной инфекции с патологией эндотелия не изучен окончательно. На сегодняшний день, исследований по изучению системы гемостаза у беременных с вирусной патологией недостаточно. Поэтому изучение маркеров эндотелиопатии и параметров гемостаза у беременных женщин с вирусными заболеваниями представляется чрезвычайно интересной и актуальной научной проблемой. Исследование нарушений в системе иммунитета, особенностей цитокиновой секреции, системы комплемента важно для прогнозирования неблагоприятного течения беременности. В настоящее время остается актуальным не только выработка необходимых мероприятий для защиты плода от ВИЧ-инфекции, но и необходимость предотвращения других патогенетических механизмов, развивающихся во время беременности, связанных с внутриутробным инфицированием и плацентарной недостаточностью. Изучение генеза эндотелиопатии и плацентарной недостаточности при вирусном инфицировании необходимо для выбора правильной тактики ведения беременности и предотвращения повреждения плода у таких больных путем влияния на патогенетические механизмы действия вирусов.