Плацентарная недостаточность (ПН) занимает ведущее место в структуре перинатальной заболеваемости и смертности и является актуальной проблемой современного акушерства. Частота ПН составляет 49% в структуре акушерских осложнений [2, 10]. Одним из проявлений плацентарной недостаточности является задержка внутриутробного роста плода (ЗВУР). Этот синдром, по данным разных авторов, встречается в 2,4 - 31,1% случаев [2, 10, 12, 13].
Среди патоморфологических изменений, происходящих в плаценте при ПН, отмечаются различные изменения, усиливающиеся при нарастании ее степени тяжести, сопровождающиеся пропорциональным увеличением количества незрелых ворсин. При выраженной ПН в строме терминальных ворсин наряду с отеком обнаруживаются процессы очагового фибриноидного некроза. Увеличивается количество склерозированных терминальных ворсин. Имеют место также кровоизлияния, отек стромы ворсин, инфаркты, межворсинчатые тромбы [5, 8].
При прогрессирующем нарушении маточно-плацентарного кровотока обнаруживаются изменения сосудов, характеризующиеся набуханием клеток эндотелия капилляров, артерий и венул. В сосудах стволовых ворсин отмечается пролиферация с отслоением эндотелиальных клеток. В стенках артерий выявляются выраженные дистрофические изменения, набухание, разволокнение структур, очаговая пролиферация клеток эндотелия, приводящая к стенозу просвета. При выраженной ПН вокруг стенок артерий и артериол в стволовых ворсинах обнаруживается лимфолейкоцитарная инфильтрация, сопровождающаяся сужением сосудов. Стаз крови, повышенное отложение фибриноида, образования петрификатов и инфарктов ворсин сопровождается уменьшением объема межворсинчатого пространства, что влечет за собой нарушение гемодинамики [9].
Происходящие патоморфологические нарушения тесно взаимосвязаны с изменениями функций плаценты.
В зависимости от тяжести ПН в плаценте увеличивается количество хориальных ворсин с фибриноидом. Чрезмерное отложение фибриноида на поверхности ворсин и в строме ворсинчатого хориона уменьшает их активную поверхность, создавая неблагоприятны условия для питания и газообмена плода.
Снижение транспортной функции плаценты при ПН обусловлено уменьшением ее васкуляризации, большой рассеянностью сосудов, а также уменьшением их удельного объема и площади сосудов терминальных ворсин. Угнетение газообмена сопровождается снижением числа синцитиокапиллярных мембран [10, 12].
Состояние хориального эпителия и функционально активных симпластических почек является морфологическим эквивалентом интенсивности обмена веществ в плаценте и транспортировки метаболитов через плацентарный барьер. При нарастании тяжести ПН удельный объем цитотрофобласта снижается. Барьерную функцию плаценты обеспечивают широкий слой хориального эпителия, центральное расположение кровеносных сосудов в ворсинах, интерстициальная ткань [5, 8, 9, 10].
Клинические признаки первичной ПН проявляются прежде всего угрозой прерывания беременности, начавшимся самопроизвольным выкидышем или абортом в ходу. Возможны неразвивающаяся беременность, формирование врожденных пороков развития плода, аномальное расположение плаценты [2, 12, 15].
Клиническая картина хронической ПН проявляется в нарушениях основных функций плаценты с развитием ЗВУР плода. Отражением нарушений защитной функции плаценты при ослаблении плацентарного барьера является внутриутробное инфицирование плода под действием проникающих через плаценту патогенных микроорганизмов [15].
Изменение синтетической функции плаценты сопровождается дисбалансом уровня вырабатываемых ею гормонов и снижением синтеза белков, что проявляется ЗВУР плода, гипоксией, патологией сократительной активности матки при беременности и в родах (длительная угроза преждевременного прерывания беременности, преждевременные роды, аномалии родовой деятельности) [2, 10, 15].
Снижение гормональной активности плаценты вызывает расстройство функции влагалищного эпителия, создавая благоприятные условия для развития инфекции, обострения или возникновения воспалительных заболеваний мочеполовой системы [15].
На фоне расстройства выделительной функции плаценты и околоплодных оболочек отмечается патологическое количество околоплодных вод - чаще всего маловодие, а при некоторых патологических состояниях (внутриутробное инфицирование и др.) - многоводие.
Исследования последних лет показали, что основным путем профилактики тяжелых осложнений гестации, перинатальной патологии и смертности является своевременное прогнозирование, ранняя диагностика и коррекция патологического течения беременности [13].
В этой связи существенное значение приобретают методы лабораторного и инструментального динамического контроля за состоянием фетоплацентарного комплекса в группе высокого риска по развитию ПН.
Согласно современным представлениям, в формировании и функционировании фетоплацентарного комплекса важная роль отводится оптимальному влиянию взаимозависимых ангиогенных факторов, факторов роста и запрограммированной клеточной гибели, регуляторов биоактивности инсулиноподобных факторов роста в плаценте [4, 11].
Апоптоз играет важную роль в развитии плаценты человека. С течением беременности отмечается нарастание апоптозных изменений в нормально функционирующей плаценте. Апоптоз вовлечен в механизмы физиологической регуляции васкулогенеза плаценты [14, 18].
Пролиферация и дифференцировка цитотрофобласта и развитие сосудов в строме ворсин требуют адекватного обеспечения кислородом и питательными веществами, получаемыми из межворсинчатого пространства. Нарушение регуляции апоптоза приводит к снижению числа клеток синцитиотрофобласта, что влечет за собой уменьшение поступления питательных веществ к плоду, к развитию плацентарной недостаточности и возможной задержке внутриутробного роста плода. Данные осложнения формируются как результат патологических процессов (при наличии очагов инфекции), приводящих к кислородному голоданию ткани плаценты [6, 12, 15, 20].
Возможно, апоптозные изменения клеток плаценты, находящихся в условиях кислородного голодания, могут регулироваться факторами, активирующимися в условиях гипоксии (hypoxia-inducible factor), — HIF-la, HIF-2a, HIF-1p, выявляемые в плаценте. HIF-1 является основным фактором, обеспечивающим адаптацию клеток к гипоксии, изменяя экспрессию генов, ответственных за ангиогенез и один из его гетеродимеров - HIF-la является маркером гипоксии. Реже в условиях кислородного голодания в клетках выявляется HIF-2a, экспрессируемый в клетках эндотелия. Максимальная экспрессия HIF-la и HIF-2a выражена на ранних сроках, что обеспечивает устойчивость клеток к физиологической гипоксии в плаценте [19].
Контроль за клеточным циклом эукариотических клеток осуществляется семейством киназ (циклин-зависимыми киназами). Воздействие инфекционного фактора приводит к нарушению эндокринного, иммунологического баланса, накоплению свободных радикалов, как следствие приводит к усилению апоптоза в тканях плаценты. При этом нарушается дифференцировка цитотрофобласта и процесс его инвазии в матку [14].
Число клеток, подвергшихся апоптозу, в третьем триместре значительно выше, чем в первом. Выявлено, что апоптоз может изменять функциональную активность плаценты, регулируя процесс дифференцировки цитотрофобласта в синцитиотрофобласт.
Включению апоптоза препятствуют некоторые ростовые факторы, такие как нервный ростовой фактор, инсулин-подобный фактор роста и эпидермальный ростовой фактор. Выделяют несколько путей, запускающих апоптоз. Первый путь начинается с взаимодействия мембранных рецепторов и лигандов, таких как Fas лиганд или TNF. Второй путь включается под влиянием экзогенных факторов, таких как гипоксия, радиация, лекарственные препараты, когда сигнал о гибели клетки передается через митохондрии. В механизмах включения второго пути задействованы белок р53 и семейство Вс1-2. Механизмы 2-го пути необходимо рассматривать в качестве ведущего провакационного фактора через гипоксию и вирусный процесс [16, 17, 23, 24].
В плаценте р53 экспрессируется в цито- и синцитиотрофобласте, в клетках базальной пластинки, тогда как в строме и эндотелии экспрессии данного белка не отмечена. Высокая экспрессия р53 наблюдается во внутренних слоях цитотрофобласта и в колоннах клеток цитотрофобласта, в синцитии экспрессия несколько ниже. Белки семейства Вс1-2 оказывают модулирующее влияние на структуру наружной мембраны митохондрий и, таким образом, контролируют ее проницаемость для цитохрома С. Собственно Bcl-2-подобные белки (Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1) функционируют как ингибиторы апоптоза. Они препятствуют появлению цитохрома С в цитоплазме и, как следствие, ингибируют митохондриально-опосредованный апоптоз. Еще на ранних этапах роста и развития плаценты в цитотрофобласте запускается апоптозный каскад, который препятствует слиянию клеток в синцитий. Включению этого каскада противодействуют белковые продукты генов Вс1-2 и Мс1-1, экспрессирующиеся в синцитиотрофобласте. Таким образом, плацентарный апоптоз, может являться ключевым механизмом, осуществляющим комплексный контроль фето-плацентарного роста и развития. Экспрессия белков Мс1-1 и р53 отражает пролиферативный статус клеток и тканей. Использование антител к этим двум белкам позволяет определить как долю клеток, вступивших в апоптоз так и долю активно пролиферирующих клеток [17, 22].
Выявление Fas антигена (CD95) на мембране иммунокомпетентных клеток, индуцированного цито - и синтициотрофобластом, свидетельствует о готовности клеток к апоптозу, их элиминации из организма в случае вступления в процесс запрограммированной клеточной гибели, что снижает иммунопатологические реакции иммунокомпетентных клеток на фетоплацентарный комплекс [16, 17].
Уровень лимфоцитов, экспрессирующих Fas/ aPo-1/CD95-рецептор, зависит от состояния цито - и синтициотрофобласта (плодовой части плаценты), индуцирующих апоптоз лимфоцитов [14, 16]. Характер же изменений в децидуальной оболочке (материнской части плаценты) оценивается по содержанию плацентарного белка в сыворотке крови беременных женщин [11].
Таким образом, вышеизложенное диктует необходимость разработки новых подходов к прогнозированию и диагностике плацентарной недостаточности и степени ее тяжести у беременных женщин, основанных на комплексной динамической оценке эндотелиальной дисфункции, децидуализации стромальных клеток, таких общебиологических энергозависимых феноменах, как клеточная пролиферация и апоптоз.
Необходимо проведение комплексных обследований у женщин с факторами риска по развитию плацентарной недостаточности.
В настоящее время, не до конца раскрыты механизмы взаимодействия активирующих и негативных сигналов, контролирующих тот или иной каскадный путь апоптоза, эндогенной регуляции роста и ангиогенеза плаценты, что может иметь значение в патогенезе формирования плацентарной недостаточности и СЗРП.
Изучение плацентарных белков в крови беременных женщин представляет большую ценность в диагностике нарушений состояний плода [2, 12]. Важную роль при беременности играют не только местно действующие факторы материнского происхождения, но и факторы, продуцируемые клетками плода, такие как альфафетопротеин (АФП), низкий уровень которого характеризует задержку развития плода [11, 12].
Апоптогенный сигнал одновременно активирует сигнальные каскады как гибели, так и выживания клетки. Процессы апоптоза тесно связаны с процессами ангиогенеза. Известно, что при плацентарной недостаточности, СЗРП определяется нарушениями ангиогенеза в системе маточно-плацентарного кровообращения. Важную роль в плацентарном ангиогенезе играет васкуло-эндотелиальный фактор роста (VEGF), изменение продукции которого связано c развитием ПН и СЗРП [3, 14].
Теория плацентарной ишемии является ведущей в основе развития патогененеза ПН, характеризующееся дисбалансом между различными цитокинами, которые приводят к нарушению инвазии цитотрофобласта. Так, Th2 тип цитокинов, факторы роста (КСФ-1 и IL-3) стимулируют инвазию трофобласта, a Thl тип лимитирует этот процесс. Макрофаги в этой системе выступают в качестве главных регуляторов за счет секреции IL-12 и TGF, а также поддержания баланса между IL-10 и интерфероном-гамма [1, 7, 21, 22].
Эндометрий и децидуальная оболочка содержат большое число иммунных и воспалительных клеток, способных продуцировать цитокины. Хроническая персистирующая инфекция поддерживает доминирующее действие Th2-клеточного механизма над Thl-типом клеток, способствуя развитию патологических процессов [7, 21].
Обобщая основные патогенетические механизмы развития ПН, можно сделать следующий вывод. Начало и степень тяжести плацентарной недостаточности обусловлены степенью дезадаптации эндотелиальной системы, активацией иммунопатологической реакции в плаценте, проявляющиеся индуцированной трофобластом запрограммированной клеточной гибелью лимфоцитов, изменениями регуляции клеточной пролиферации и децидуализации стромальных клеток.
Наличие корреляции между маркерами эндотелиальной дисфункции, децидуализации, апоптоза и клеточной пролиферации указывает на тесную патогенетическую связь между нарушениями ангиогенеза, функций сосудистого эндотелия, иммунопатологическими и пролиферативными процессами у беременных с плацентарной недостаточностью. Однако, маркеры эндотелиальной дисфункции (МЭД) могут изменяться у беременных женщин при акушерской и экстрагенитальной патологии, сопровождающейся повреждением эндотелия сосудистой стенки в различных органах (в том числе и фетоплацентарном комплексе) [4, 9, 13].
Следовательно, для прогнозирования и диагностики ПН указанные маркеры необходимо применять в комбинации с другими показателями: маркерами апоптоза (МА) – лимфоцитов с фенотипом CD95+(где, FasR (CD95) – мембранный рецептор инициации апоптоза системы FasR – Fasl [14, 16]), фактором некроза опухоли альфа (ФНО альфа – «лиганд смерти» и провоспалительный цитокин семейства фактора некроза опухолей [9]); маркером клеточной пролиферации – фактора роста плаценты (ФРП – разновидность сосудисто- эндотелиального фактора роста [3]), маркером децидуализации стромальных клеток (ПАМГ - плацентарный белок, характеризующий состояние материнской части плаценты, регулятор биоактивности инсулиноподобных факторов роста).
Указанные выше маркеры являются специфичными для ПН и отражают степень нарушений различных компенсаторных и защитно-приспособительных функций фетоплацентарного комплекса.
Оценка маркеров, характеризующих степень активации сосудистого эндотелия, готовность к апоптозу иммунокомпетентных клеток, уровень провоспалительных цитокинов, ростовых факторов и белков беременности, регулирующих в плаценте процессы ангио - и васкулогенеза, воспалительные процессы, активность инсулиноподобных факторов роста, первую и вторую волны инвазии цитотрофобласта, позволяет применить указанные маркеры для оценки развития плацентарной недостаточности в сочетании с клиническими и инструментальными методами диагностики ПН.