Задержка внутриутробного развития (ЗВУР) представляет собой важную медико-социальную проблему [1]. Ее частота у новорожденных не имеет тенденции к снижению, что обусловлено неудовлетворительным состоянием здоровья беременных, широким внедрением в практику здравоохранения комплекса лечебных мероприятий, направленных на сохранение беременности у больных женщин, интенсивным развитием репродуктивных технологий, а также методов реанимации и интенсивной терапии новорожденных детей [2].
У детей с ЗВУР часто отмечаются все виды нарушений неонатальной адаптации и различные формы патологических состояний периода новорожденности, что обуславливает не только существенный вклад этих детей в показатели заболеваемости и смертности [3], но и является причиной негативных изменений на последующих этапах онтогенеза, а именно, пролонгированного нарушения физического развития, задержки интеллектуального и полового развития, инвалидизации [4].
Формирование ЗВУР – сложный, многоэтапный и пролонгированный во времени процесс, зависящий от комплекса факторов: генеалогических, биологических и социально-средовых. Ведущая роль в патогенезе ЗВУР принадлежит нарушению маточно-плацентарного кровообращения, которое приводит к гипоксии, каскаду метаболических и функциональных нарушений у плода и новорожденного [5].
Антенатальный стресс, лежащий в основе рождения ребенка с малой к гестационному возрасту массой, оказывает существенное влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы, в том числе и на церебральный кровоток, нарушения которого имеют первостепенное значение в патогенезе поражения центральной нервной системы (ЦНС) [6]. Воздействие неблагоприятных факторов в пери- и неонатальном периодах является предпосылкой к замедленному и асинхронному созреванию сердечно-сосудистой системы, нарушению морфогенеза, становления проводящей системы сердца и вегетативной регуляции. Транзиторные морфо-функциональные нарушения миокарда у детей с ЗВУР приводят к снижению контрактильной и насосной функции сердца, что задерживает реализацию неонатальной перестройки внутрисердечной и общей гемодинамики [7].
Гормонально-метаболические расстройства, возникающие у детей с ЗВУР, предрасполагают к развитию в будущем остеопороза, метаболического синдрома, аллергических заболеваний [8]. Нарушение костного метаболизма у них можно связать с белково-энергетической недостаточностью, гиповитаминозом, дефицитом фосфора, кальция, магния, незрелостью ферментных систем и, безусловно, эндокринными расстройствами, влияющими на регуляцию указанного процесса [9, 10]. Изучение особенностей регуляции минерального и костного обмена у детей, родившихся с ЗВУР, является важной задачей, поскольку позволяет предупредить развитие патологии костной системы в последующие годы жизни [11].
Таким образом, многие гормональные, гемодинамические и метаболические аспекты у новорожденных детей с ЗВУР остаются неясными, что затрудняет разработку комплекса профилактических и реабилитационных мероприятий у данной категории детей.
Цель работы – выявить особенности адаптационно-компенсаторных реакций в неонатальном периоде у доношенных детей, родившихся с ЗВУР.
Материал и методы. Для реализации поставленной цели обследованы 528 доношенных новорожденных детей, в том числе 330 детей, родившихся с ЗВУР (основная группа), и 198 детей без ЗВУР (контрольная группа). Средняя масса тела детей основной группы при рождении равнялась 2557,3±47,2 г, контрольной группы – 3523,5±20,4 г (p<0,001). Длина тела у новорожденных обеих групп составила соответственно 48,9±0,5 см и 52,3±1,1 см (p<0,01). Дети основной группы по степени ЗВУР распределились следующим образом: I-я степень – 175 детей (53,0%), II-я – 106 (32,1%), III-я – 49 детей (14,9%).
Церебральный кровоток исследован у 42 новорожденных детей основной группы и 24 детей контрольной группы методом транскраниального дуплексного сканирования на ультразвуковом сканере Siemens G60S (Германия). Кровоток определяли в средней, передней и задней мозговых артериях, а также в основной артерии. Оценивали количественные характеристики кровотока: максимальную систолическую скорость, максимальную конечную диастолическую и среднюю максимальную скорость с расчетом индекса резистентности (RI) и пульсационного индекса (PI). Эхокардиографию осуществляли на ультразвуковом сканере Siemens G60S (Германия).
Для характеристики фосфорно-кальциевого обмена у 96 новорожденных детей основной группы и 44 детей контрольной группы исследован комплекс биохимических показателей: общий кальций, неорганический фосфор; кальций-регулирующие гормоны (паратиреоидный гормон – ПТГ, кальцитонин – КТ); 25-гидроксивитамин D3 (25-ОН-D3); маркеры костеобразования (щелочная фосфатаза, остеокальцин – ОК) и костной резорбции (С-концевые телопептиды – С-КТП) в сыворотке крови. Уровни кальция, фосфора и щелочной фосфатазы определяли по общепринятым методикам. Количественное определение в сыворотке крови ПТГ, КТ, 25-ОН-D3, ОК и С-КТП проводилось иммуноферментным методом с использованием коммерческих наборов.
С целью оценки выраженности адаптационно-компенсаторных реакций, характеризующих состояние костного метаболизма и его регуляции, нами рассчитывались два показателя: индекс эндокринной регуляции костного метаболизма (ИЭР), отражающий соотношение ПТГ и КТ, а также индекс костного ремоделирования (ИКР), отражающий соотношение ОК и С-КТП. У детей контрольной группы в периоде новорожденности ИЭР составил 2,28±0,38; ИКР – 57,8±7,6.
Фазы адаптационно-компенсаторных реакций костного метаболизма определялись следующим образом. При равнозначном увеличении показателей ПТГ и КТ или ОК и С-КТП и сохранении нормальных значений соответствующих индексов фиксировалась фаза напряженной адаптации, при повышении одного из показателей и сохранении нормального или слегка увеличенного значения другого – фаза относительной компенсации, при повышении одного из показателей и одновременном уменьшении другого – фаза декомпенсации.
Математическую обработку полученных результатов проводили общепринятыми методами вариационной статистики. Достоверность полученных данных оценивали с помощью параметрических (t – критерий Стьюдента) и непараметрических (критерий Вилкоксона) методов. Статистическую обработку проводили с использованием лицензионной программы «BioStat 2009».
Результаты исследования и их обсуждение. Сравнительный анализ частоты хронических экстрагенитальных и гинекологических заболеваний выявил высокую частоту хронической патологии у женщин основной группы (71,8% и 59,1%, соответственно; p<0,01). С наибольшим постоянством у женщин основной группы диагностировались гинекологические заболевания (48,5% и 29,8%; p<0,001), болезни органов мочевыделительной системы (23,3% и 16,2%; p<0,05), органов пищеварения, печени и желчевыводящих путей (24,2% и 14,6%; p<0,01), сердечно-сосудистой системы (22,1% и 13,1%; p<0,01). Только в основной группе были зарегистрированы болезни крови и кроветворных органов (2,1%) и достоверно чаще дефицит веса (9,7%; p<0,05).
Отмечена более высокая частота осложнений беременности у женщин основной группы (100,0% и 82,3%; p<0,001), таких как преэклампсия (46,7% и 32,3%; p<0,001), угроза прерывания беременности (46,1% и 37,9%; p<0,05), фетоплацентарная недостаточность (37,9% и 14,4%; p<0,001), маловодие (13,9% и 1,5%; p<0,001). Более половины женщин данной группы имели перинатально значимые инфекции (60,9% и 40,4%; p<0,001), 43,9% (p<0,05) - анемию, достоверно чаще они переносили в период беременности острые заболевания вирусной или бактериальной этиологии (47,9% и 34,3%; p<0,01).
При рождении у детей основной группы существенно чаще отмечались асфиксия (31,5% и 12,1%; p<0,001) и врожденные пороки развития (18,5% и 5,1%; p<0,001). Новорожденные дети с ЗВУР чаще имели нарушения адаптации в раннем неонатальном периоде (83,9% и 47,7%; p<0,001), а именно, пролонгированную желтуху (30,6% и 22,7%; p<0,05), синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы (20,9% и 7,1%; p<0,001), отечный синдром (15,5% и 8,6%; p<0,01), полицитемию (35,5% и 21,2%; p<0,001), гипогликемию (26,9% и 12,6%; p<0,001), гипопротеинемию (6,9% и 3,0%; p<0,05). Треть детей не восстановили первоначальную массу тела к 7-у дню жизни (29,1% и 12,1%; p<0,001), только в основной группе регистрировались аспирационный синдром (7,0%) и родовая травма (3,9%).
Преобладающей патологией у детей с ЗВУР явилось перинатальное поражение ЦНС (84,8% и 52,0%; p<0,001), значительно чаще у них диагностировались инфекции, специфичные для перинатального периода (50,6% и 29,3%; p<0,001), патология сердечно-сосудистой (42,1% и 17,2%; p<0,001) и дыхательной (25,5% и 13,1%; p<0,001) систем. При одинаковой частоте выявления в раннем неонатальном периоде, анемия (26,1% и 8,1%; p<0,001) и геморрагический синдром (11,8%; p<0,001) достоверно чаще выявлялись у детей основной группы в позднем неонатальном периоде.
Большинство новорожденных детей основной группы нуждались в стационарном лечении и были переведены из родильных домов в отделение патологии новорожденных (86,1% и 35,4%; p<0,001). Каждый пятый ребенок (17,9%; p<0,001) получал интенсивную терапию в реанимационных условиях.
Хроническая стрессовая реакция оказывает существенное влияние на деятельность сердечно-сосудистой системы, в том числе и на церебральный кровоток [12]. Анализ линейных скоростей кровотока, полученных при помощи допплерографии, показал, что новорожденные дети основной группы имели более низкие показатели максимальной конечной диастолической и средней максимальной скоростей в средней мозговой артерии. У новорожденных с ЗВУР отмечалось достоверное повышение RI (0,74±0,04 и 0,64±0,05 справа; p<0,05; 0,73±0,06 и 0,66±0,04 слева; p<0,05) и PI (1,44±0,16 и 1,01±0,06; p<0,05; 1,34±0,20 и 1,06±0,08; p<0,05). Различия в уровне цереброваскулярного сопротивления наблюдались как в каротидном, так и в вертебробазилярном бассейнах.
В отличие от здоровых новорожденных, у детей с ЗВУР снижение уровня цереброваскулярного сопротивления происходило позднее и более медленными темпами. Так, к концу первого месяца жизни у детей основной группы статистически значимого снижения RI и PI не происходило. Данный факт может найти свое объяснение в меньшей эффективности ауторегуляции мозгового кровотока у этих детей, а также может быть связан с церебральной ишемией, перенесенной в раннем неонатальном периоде. Об этом свидетельствует положительная корреляция (r=+0,70; р<0,02) между церебральной ишемией и уровнем периферического сосудистого сопротивления.
В ходе исследования были установлены определенные различия и в становлении сердечной гемодинамики у детей наблюдаемых групп. Новорожденные с ЗВУР чаще имели патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: у 30,2% детей была диагностирована постгипоксическая кардиопатия (р<0,001), частота сердечных сокращений в возрасте 10 дней у них была достоверно выше, чем у здоровых детей (153,0±10,0 и 142,0±4,1; р<0,05).
У детей с ЗВУР чаще встречались признаки гипоксического поражения миокарда в виде различных нарушений ритма (синдром тахи- и брадикардии, замедление внутрижелудочковой проводимости, преходящая перегрузка правых отделов сердца, изменения конечной части желудочкового комплекса). Подобные изменения на ЭКГ были обнаружены у 56,4% детей (в контрольной группе – 15,8%; р<0,05).
В возрасте 10 дней у новорожденных детей обеих групп преобладала активность правых отделов сердца. К концу неонатального периода постепенно увеличивалась гемодинамическая нагрузка на левые отделы сердца. Это проявлялось в относительном увеличении активности левого желудочка, ударного объема и сердечного индекса.
Размеры левого желудочка, показатели его насосной систолической функции у новорожденных детей с ЗВУР были достоверно меньше, чем у детей контрольной группы: конечные диастолический (18,0±2,0 и 20,4±1,2 мм; р<0,05) и систолический (11,5±1,4 и 13,6±1,2 мм; р<0,05) размеры; конечные диастолический (10,0±1,9 и 13,0±1,4 мл; р<0,05) и систолический (3,0±0,5 и 4,1±0,8 мл; р<0,05) объемы; фракция изгнания (73,0±2,1% и 74,5±2,0%; р<0,05), минутный объем (0,9±0,2 и 1,3±0,3 л/мин; р<0,05). Значительно ниже у новорожденных основной группы были показатели ударного объема (6,8±1,5 и 9,2±1,0 мл; р<0,05), достоверно выше – сердечный индекс (3,0±0,1 и 2,0±0,2 л/мин/м2; р<0,05). По нашему мнению, это связано с недостаточными компенсаторными возможностями сердечно-сосудистой системы у детей данной группы.Размеры левого желудочка (r=+0,48; p<0,05), фракция изгнания (r=+0,54; p<0,05), минутный объем (r=+0,47; p<0,05) положительно коррелировали с массой новорожденных детей с ЗВУР. Одним из важнейших параметров гемодинамической адаптации новорожденных детей к условиям внеутробной жизни является наличие функционирующих фетальных коммуникаций. Гемодинамическая адаптация у новорожденных детей с ЗВУР сопровождалась более длительным функционированием фетальных коммуникаций. В основной группе открытое овальное окно отмечалось у 69,8% новорожденных (в контрольной группе – 52,3%; р<0,05), открытый аортальный проток – у 36,5% детей (в контрольной группе – 15,9%; р<0,01).
У новорожденных детей с ЗВУР ударный объем (r=+0,32; p<0,05) и сердечный индекс (r=+0,28; p<0,05) умеренно коррелировали с RI. В контрольной группе такой связи не обнаружено. Учитывая тот факт, что одним из фундаментальных свойств церебрального и сердечного кровообращения является его относительная саморегуляция [13], можно предположить, что у новорожденных с ЗВУР эта способность ограничена.
Хроническая стрессовая реакция у детей с ЗВУР сопровождается и нарушением костного обмена [14]. При клинической оценке состояния костной системы у новорожденных детей основной группы выявлены в 5,6% случаев открытый малый родничок, в 12,5% – расхождение швов черепа более 0,5 см.
Содержание кальция у детей с ЗВУР в периоде новорожденности было достоверно ниже, чем у младенцев контрольной группы (2,36±0,04 и 2,49±0,05 ммоль/л; p<0,05). Гипокальциемия в раннем неонатальном периоде была диагностирована у каждого пятого ребенка основной группы (19,8% и 6,8%; p<0,05). Минимальный уровень кальция зарегистрирован у детей со II-III степенью ЗВУР.
Средняя концентрация фосфора у детей обеих групп была сопоставимой (1,69±0,05 и 1,7±0,09 ммоль/л), однако гипофосфатемия диагностировалась только у новорожденных детей с ЗВУР (12,5%).
При гипокальциемии отмечалась гиперфункция паращитовидных желез, что проявлялось тенденцией к повышению уровня ПТГ (26,4±3,6 и 23,3±3,42 пг/мл; p>0,05). Повышенное содержание ПТГ регистрировалось у 12,9% детей основной группы, причем средняя его концентрация имела тенденцию к росту с увеличением степени тяжести ЗВУР. Так, при II степени ЗВУР повышенное содержание ПТГ установлено у каждого пятого ребенка, при III степени – у каждого четвертого. Уровень ПТГ в периоде новорожденности коррелировал с содержанием в крови фосфора (r=-0,57; p<0,01) и щелочной фосфатазы (r=+0,66; p<0,01).
Средняя концентрация кальцитонина у новорожденных детей с ЗВУР оказалась достоверно ниже, чем в контрольной группе (6,9±1,08 и 10,2±1,72 пг/мл; p<0,05).
Концентрация 25-гидроксихолекальциферола у новорожденных детей основной группы была в 2,5 раза ниже, чем у детей контрольной группы (39,4±5,1 и 106,3±13,58 нмоль/л; p<0,01). Сниженное содержание 25-ОН-D3 диагностировано более чем у половины новорожденных с ЗВУР (52,1%; p<0,001). С увеличением степени тяжести ЗВУР концентрация данного показателя уменьшалась: при I степени ЗВУР снижение зарегистрировано у 30,8%, при II – у 60,0%, при III – у 62,5% детей. Содержание 25-ОН-D3 коррелировало с наличием у матери заболеваний почек (r=-0,5; p<0,05) и преэклампсии (r=-0,49; p<0,05). У всех детей контрольной группы концентрация 25-ОН-D3 находилась в пределах нормальных значений.
Среднее содержание щелочной фосфатазы у новорожденных детей обеих групп статистически не различалось (480,7±18,48 и 424,7±88,7 Ед/л; p>0,05).
Концентрация остеокальцина у новорожденных основной группы была в 1,8 раз ниже, чем у детей контрольной группы (55,9±7,96 и 101,8±11,9 нг/мл; p<0,01). Сниженное содержание ОК определялось более чем у половины новорожденных основной группы (58,1%): при I степени ЗВУР у 46,2%, при II – у 60,0%, при III – у 75,0%. Минимальный уровень этого показателя зарегистрирован у детей с III степенью ЗВУР. Установлена прямая связь между содержанием ОК и ростом детей (r=+0,49; p<0,05), оценкой по шкале Апгар на 1-й (r=+0,49; p<0,05) и 5-й (r=+0,8; p<0,01) минутах.
Содержание С-концевых телопептидов, также как и ОК, у новорожденных детей основной группы было существенно ниже (1,06±0,08 и 1,76±0,28 нг/мл; p<0,05). С увеличением степени тяжести ЗВУР концентрация С-КТП была ниже (r=-0,49; p<0,05). Наиболее низкие показатели выявлены при III степени ЗВУР.
Между показателями, отражающими регуляцию костного метаболизма и показателями, характеризующими процессы ремоделирования костной ткани, имеются сложные взаимоотношения, на которые накладываются многочисленные факторы, связанные с внешними воздействиями, питанием, приемом лекарств, витаминов и т.д. При этом необходимо помнить о том, что процессы резорбции и костеобразования, обеспечивающие ремоделирование костной ткани, являются стимуляторами активности друг друга. В подобных условиях важно использовать маркеры, отражающие костный метаболизм в режиме реального времени. Такую целенаправленную задачу должны решать предлагаемые нами индексы: ИЭР и ИКР, фазы адаптации [15].
ИЭР у детей, родившихся с ЗВУР I степени, составлял 4,05±0,35, что было достоверно больше (р<0,05), чем у детей, родившихся с нормальной массой тела. У новорожденных детей с ЗВУР II и III степеней этот показатель (4,1±0,42; 3,8±0,44) также был существенно выше (р<0,05).
При сопоставлении ИЭР с уровнем кальция в крови установлено, что у детей с ЗВУР I степени последний был в пределах нормальных значений, в то время как у новорожденных детей с ЗВУР II-III степени содержание кальция оказалось сниженным. Эти данные свидетельствуют о напряженной адаптации эндокринной регуляции костного обмена при I степени ЗВУР и признаках развития ее декомпенсации при II и III степенях.
При оценке фаз эндокринной регуляции в периоде новорожденности при I степени ЗВУР фаза адаптации установлена в 76,9% случаев, фаза относительной компенсации – в 23,1%. При II и III cтепени фаза адаптации отмечалась в 30,0% и 37,5% случаев (соответственно), фаза относительной компенсации – в 30,0% и 25,0%, фаза декомпенсации – в 40,0% и 37,5%.
Показатели ИКР у новорожденных детей с I степенью ЗВУР (52,5±12,6) и у детей контрольной группы практически не различались (р>0,05). При II и III степенях ЗВУР отмечается тенденция (р>0,05) к уменьшению этого показателя (49,2±11,1; 46,2±9,3).
При оценке фаз костного ремоделирования в периоде новорожденности при I степени ЗВУР фаза напряженной адаптации определялась в 61,5% случаев, фаза относительной компенсации – в 38,5%. У детей со II степенью ЗВУР фаза напряженной адаптации отмечалась в 20,0% случаев, фаза относительной компенсации – в 60,0%, фаза декомпенсации – в 20,0%. У детей с III степенью ЗВУР фаза относительной компенсации зафиксирована в 62,5% случаев, фаза декомпенсации – в 37,5%.
Оценка ИКР и фаз адаптационно-компенсаторных реакций костного метаболизма, а также содержания ОК и КТП в крови свидетельствуют о том, что в периоде новорожденности процессы костеобразования и резорбции находятся у детей с ЗВУР в состоянии низкой активности (в состоянии «вялого» ремоделирования). Причем при I степени ЗВУР эти процессы в большинстве случаев одинаковые по своей активности. При II и III степенях отмечается тенденция к преобладанию процессов резорбции.
Заключение. Для новорожденных детей с ЗВУР характерны нарушение процессов неонатальной адаптации, высокая частота патологических состояний, среди которых преобладают перинатальное поражение ЦНС, инфекционные заболевания, патология сердечно-сосудистой системы.
Высокая частота хронической экстрагенитальной и гинекологической патологии, осложнений беременности у женщин основной группы приводит к хронической плацентарной недостаточности, что сопровождается стрессовым состоянием плода, вызывая комплекс гормональных, гемодинамических и метаболических нарушений у ребенка.
Отличительной особенностью мозговой гемодинамики у новорожденных детей с ЗВУР является снижение линейных скоростей кровотока, высокий уровень цереброваскулярного сопротивления, уменьшение размеров левого желудочка и снижение показателей его систолической функции, более длительное функционирование фетальных коммуникаций. Кровообращение детей с ЗВУР отличается снижением эффективности ауторегуляции мозгового кровотока и функции левого желудочка, которое наиболее отчетливо проявляется в течение первого месяца жизни.
У новорожденных детей с ЗВУР отмечается недостаточная витаминно-минеральная обеспеченность и выраженный дисбаланс процессов костного ремоделирования. При оценке эндокринной регуляции установлено, что при всех степенях ЗВУР в периоде новорожденности преобладают процессы, направленные на повышение содержания кальция в крови за счет повышенного образования паратгормона. При этом усиливаются процессы резорбции костной ткани, которые, в свою очередь, усиливают процессы костеобразования. Соотношение между указанными процессами очень динамичное. В связи с этим необходима постоянная оценка процессов ремоделирования костной ткани в режиме реального времени. Такая оценка возможна при использовании рекомендуемых нами индексов и фаз адаптации. Это позволит более дифференцированно подходить к проведению терапевтических и профилактических мероприятий.