В последние несколько десятилетий резко возросли заболеваемость и распространенность аллергических болезней. Особенно прогрессивный рост аллергии наблюдается в экономически развитых странах. Такой драматический рост позволил в последнее время называть аллергию во всем мире эпидемией 21-го века.
По данным статистических исследований заболеваемость аллергией в Европейских странах в среднем варьирует от 20% до 40-50% всего населения, в зависимости от географической зоны, развития производства и урбанизации.
Аллергия - это избыточная, чрезмерная реакция иммунной системы на непатогенные вещества, пассивно взаимодействующие с организмом [1].
В структуре аллергических заболеваний (АЗ) ведущее место по распространенности занимают аллергический ринит (АР) и бронхиальная астма (БА).
По некоторым данным частота АР в развитых странах достигает 20% от общего количества населения, что свидетельствует об ухудшении качества жизни, показателей работоспособности, обучения и отдыха больных, составляющих немалую часть социального общества.
Распространенность АР среди населения по данным других авторов достигает 10-35%, при этом 50-90% случаев АР сочетается с АК (аллергический конъюнктивит), а 40% - с атопической БА [5].
АР хотя и не требует госпитализации, и не приводит к инвалидности и смерти пациента, но, как любая хроническая патология, имеет тенденцию к утяжелению заболевания. Симптомы со временем становятся более выраженными, у большинства больных в последующем развивается БА, расширяется спектр чувствительности к аллергенам, а также снижается эффективность фармакотерапии.
По данным ARIA более чем 500 миллионов людей всех возрастных групп страдает от АР, 300 миллионов людей страдает от БА и примерно 250000 людей умирает от БА каждый год. Согласно GINA, бронхиальная астма, является одним из самых серьезных аллергических заболеваний ввиду причиняемой ею инвалидности и смертности [32]. Дети также уязвимы в отношении аллергических заболеваний. Распространенность АР у детей раннего школьного возраста составляет 10-20%, тогда как у подростков достигает 15-30% [18].
АР и ВА часто сосуществуют вместе. Установлено, что АР имеется у 80-90% больных БА, и 38-40% пациентов с АР страдает астмой. Больные с ВА без АР составляют меньше 2% процентов [18]. АР является фактором риска формирования БА и предшествует ее развитию в 43-64% случаев [8].
По мнению специалистов ARIA и ВОЗ, АР и БА являются глобальными проблемами здравоохранения, представляя собой не только медицинскую, но и социально-экономическую проблему, актуальную во всем мире. В последнее время есть много данных, основанных на результатах научных исследований, подтверждающих неотделимую связь АР и БА [18].
Согласно выводам, АР и БА, являясь заболеваниями верхних и нижних дыхательных путей, имеют в основе один и тот же иммунный воспалительный процесс и считаются заболеваниями объединенных дыхательных путей. Таким образом, воспаление верхних дыхательных путей может способствовать развитию болезни в нижних дыхательных путях.
Очевидность в тесной связи между развитиями АР и ВА в результатах исследований послужила появлению новой концепции «один дыхательный путь, одно заболевание». Поэтому своевременное выявление аллергического ринита важно для предотвращения в будущем развития бронхиальной астмы [18].
Высокий рост и распространенность аллергических заболеваний, в особенности АР и ВА, и осознание всей серьезности сложившейся ситуации с возможными последствиями в дальнейшем послужили предпосылками для поиска новых методов лечения и профилактики этих болезней во всем мире.
Аллергено-специфическая иммунотерапия (АСИТ) является одним из основных методов лечения IgE опосредованных аллергических заболеваний [7,20].
В соответствии с официальным документом Всемирной организации здравоохранения – ВОЗ - (WHO Position paper in Allergen Immunotherapy: Therapeutic vaccines for allergic diseases ) АСИТ является одним из основных методов лечения IgE-опосредованных аллергических заболеваний [7,20] и только этот метод действует на все звенья аллергического процесса и может оборвать течение АЗ.
Специфическая иммунотерапия (CИТ) - это применение аллергенных экстрактов или вакцин в постепенно возрастающих дозах для уменьшения симптомов заболевания и потребности на медикаменты [11].
СИТ считается модификатором биологического ответа, способным влиять на аллерген, управляемый иммунологический ответ и на регуляцию Тh1/ Тh2 баланса у аллергических больных. В иммунологические механизмы СИТ включены Т и В клетки, блокирующие антитела, IL-10 и другие цитокины [17, 10].
Подкожный метод СИТ (ПКИТ) применяется в клинической практике с начала 20-го века, но двойные-слепые, плацебоконтролируемые исследования, подтверждающие эффективность данного метода лечения начались в 1960-х годах [24]. В настоящее время есть огромное число подтверждений эффективности, безопасности, показаний и противопоказаний СИТ.
За прошедшие 10 и более лет использования СИТ были достигнуты дополнительные результаты, такие как длительно продолжающийся эффект, предотвращение новых сенсибилизаций, уменьшение риска развития астмы у больных с АР и т.д. [25,26,30]. Эти достижения важны также в фармако-экономическом плане, что определяет место СИТ в системе здравоохранения.
На сегодняшний день положительный эффект СИТ объясняется несколькими механизмами действия, основным из которых является выработка аллергеноспецифических антител класса G4 на причинный аллерген [27].
Действие IgG обусловлено способностью снижать концентрацию молекул аллергена, связывающихся с IgE на тучных клетках, с образованием иммунных комплексов, которые в последующем удаляются фагоцитирующими клетками [33].
Уникальность СИТ состоит в ее профилактическом действии, приводящем к ограничению расширяющегося спектра сенсибилизации и прогрессирования патологического процесса. Необходимо рассматривать этот метод лечения не как альтернативный по отношению к медикаментозной терапии, а как взаимодополняющий, учитывая также долгосрочный и профилактический эффекты СИТ [2].
Клиническая эффективность СИТ по данным разных авторов достигает 70-90% и выражается в торможении внешних проявлений заболевания и уменьшении потребности в лекарственных препаратах. Специфическая сенсибилизация, а также наблюдаемые при этом снижение неспецифической тканевой гиперреактивности и противовоспалительное действие удерживаются на протяжении длительного периода наблюдений после завершения СИТ [2].
Накопленные за предыдущие годы данные о высокой лечебной эффективности СИТ были подтверждены в специальных работах, основывавшихся на принципах доказательной медицины.
Эти исследования представляли собой двойные слепые плацебоконтролируемые испытания в рандомизированных группах пациентов, подобранных на основе четких клинических критериев и результатов аллергологической специфической диагностики с использованием стандартизированных очищенных аллергенов, с достижением оптимальной поддерживающей дозы аллергена и при достаточной продолжительности [2, 26].
Эффективность СИТ зависит от возраста пациента и стадии заболевания (проведение СИТ в более раннем возрасте пациента и на более ранних стадиях заболевания более эффективно). Своевременно проведенная эффективная СИТ предупреждает переход более легких форм заболевания в более тяжелые, трансформацию АР в БА и улучшает КЖ пациентов. Клинически лечебное действие СИТ достигается по завершении повторных курсов (3-5) лечения, но может появиться уже после 1-го курса [3,19,23].
Многолетний опыт применения СИТ в разных странах позволяет судить не только об эффективности, но и о безопасности этого лечения как для взрослых, так и детей.
Ограничением использования подкожного применения СИТ является риск потенциально возможных побочных эффектов, включающих системные аллергические реакции, анафилаксию и даже фатальность.
Факторы риска для системных реакций включают чрезвычайно высокую чувствительность, сезонную подверженность аллергенам, анамнез предшествующих системных реакций и присутствие бронхиальной астмы.
Новые направления разработки более безопасных способов СИТ послужили появлению и новых неинвазивных методов введения аллергенов, в основном локальных, с помощью которых минимизируется вероятность развития побочных эффектов, свойственных классической - инъекционной СИТ.
Преимуществами неинвазивных методов являются большая безопасность, безболезненность, лучшее восприятие больными. Следовательно, подобными способами СИТ можно охватить большое число лиц, проживающих в отдалении от аллергологических кабинетов (под дистанционным контролем аллергологов), малодисциплинированных лиц. Более реальными становятся длительные схемы проведения СИТ, удается ввести большое количество специфического белка, что обеспечивает лучший эффект лечения [6,14,29,34].
Оральный (проглатываемый) и бронхиальный пути оказались менее эффективными для успешного проведения СИТ и не нашли своего применения на практике. Интраназальный метод СИТ уступал ограниченностью места введения аллергена, которая сказывалась на его эффективности [28].
Сублингвальная специфическая иммунотерапия (СЛИТ), лишенная недостатков, присущих парентеральной и другим методам СИТ, оказалась более подходящей в проведении успешной СИТ, доказав при этом свою эффективность в многочисленных клинических испытаниях и мета анализах [12].
В настоящее время СЛИТ признана ведущими аллергологами многих европейских стран и широко используется в качестве достойной альтернативы в основном для лечения респираторной аллергии. Главным преимуществом СЛИТ является высокая безопасность по сравнению с другими методами СИТ, которая позволяет использовать ее как у взрослых, так и у детей, включая детей до 5 лет [31].
СЛИТ, как правило, требует значительно более высоких доз при введении аллергенов для достижения эффекта, наблюдаемого при подкожной иммунотерапии [16].
Существует большое число экспериментальных и клинических доказательств того, что лечебный эффект СИТ прямо пропорционально зависит от дозы аллергена, этим применение больших доз аллергенов при СИТ облегчает и ускоряет развитие толерантности. Но при этом существует риск побочных реакций, и безопасность терапии снижается по мере увеличения дозы аллергена [15].
Несмотря на дозазависимый механизм действия иммунного ответа, высокая безопасность СЛИТ объясняется ограниченным количеством тучных и других провоспалительных клеток в слизистой оболочке ротовой полости и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
Клиническая картина СЛИТ очень схожа с картиной, характерной для парентерального курса лечения: в значительной степени уменьшаются симптомы ринита, бронхиальная гиперреактивность и инфильтрация эозинофилами. После курса СЛИТ обеспечивается длительный превентивный эффект при новых провокациях аллергенами, о чем свидетельствуют тесты на кожную чувствительность, и положительный эффект сохраняется в течение многих лет после курса лечения. Более того, было показано, что СЛИТ способна предотвращать развитие астмы у детей с аллергическим ринитом [21].
СЛИТ используется в практике около 30 лет, но двойные слепые плацебоконтролируемые (ДСПК) исследования по этому поводу взяли старт с 90-х годов [13].
Сегодня имеется достаточное количество достоверных данных о клинической эффективности сублингвальной иммунотерапии при респираторных аллергиях, которые подтверждены более, чем в 22-x мета-анализах рандомизированных контрольных исследований у больных (взрослых и педиатрических) с аллергическим ринитом и/или бронхиальной астмой. Было проведено несколько сравнительных исследований СЛИТ с обычным антиаллергическим лечением и подкожным методом СИТ [13].
Возможные местные или гастроинтестинальные побочные явления, наблюдаемые обычно слабо и самоограниченно, легко управляемы временным уменьшением дозы. Подобно ПКИТ, СЛИТ в состоянии предотвратить появление новых сенсибилизаций и уменьшить риск развития астмы у больных с АР [21].
Пероральная СИТ, являясь разновидностью сублингвальной, подразумевает использование лечебных драже, состоящих из смеси нескольких аллергенов. Уникальностью, новой разновидности СЛИТ с помощью драже, является то, что они, благодаря их величине и особой твердости (произведены методом специальной накатки), достаточно длительное время находятся в полости рта и омываются слюной,. СЛИТ сочетается здесь с иным – более действенным методом, нежели закапывание под язык жидкого аллергена или аллергена в виде сахарной крупки [7].
Эффективность данного метода обусловлена как особенностями строения и функционирования иммунной системы (ИС) ЖКТ, так и феноменом оральной толерантности [9].
Говоря о ИС ЖКТ, подразумевают не только лимфоидные образования глотки, с чем непосредственно контактирует аллерген (АГ) при оральном применении СИТ, но и лимфоидные узелки на всем протяжении ЖКТ, включая пейеровые бляшки кишечника. Такое строение ИС ЖКТ позволяет при стимуляции большим количеством АГ активировать лимфоциты пейеровых бляшек кишечника, которые в последующем в состоянии мигрировать в другие органы, такие, как органы дыхания, кожа, урогенитальный тракт и пр. и вызывать соответствующие клинические проявления [9].
Феноменом оральной иммунологической толерантности называется состояние ареактивности организма к конкретному антигену при сохранении иммунологической реактивности на другие антигены [9].
Феномен оральной иммунологической толерантности был описан Wells-ом в 1911 году и объяснен им, как подавление клеточного иммунитета и лимфоцитов, продуцирующих антигены IgG, IgM и IgE в ответ на стимуляцию АГ [4].
По мнению других исследователей также подтверждается существование оральной толерантности, формирование которой объясняется совместно с супрессией как клеточного, так и гуморального иммунитета. Несмотря на признание орального метода СИТ многими авторитетными организациями, такими, как ВОЗ, ЕААСI и АRIA, пока не существует точного объяснения механизма его эффективности [9].
Несмотря на высокую эффективность и широкое применение ПКИТ, особенно в лечении респираторных аллергий, СЛИТ в Азербайджане была впервые использована только недавно. Были внедрены в практику аллергены Винницкого ООО «Иммунолог» в виде микст-драже для перорального применения и начато научное исследование на кафедре пропедевтики внутренних болезней Азербайджанского Медицинского Университета, на базе клинической больницы №5 г. Баку.
Нами ведется исследование с целью изучения эффективности перорального метода СИТ у больных с персистирующим аллергическим ринитом и атопической бронхиальной астмой легкого и среднетяжелого течения.
Ретроспективно были изучены научные исследования и опыт проведения различных инвазивных и неинвазивных методов СИТ из практики разных стран, а также клиническая и иммунологическая оценка их эффективности при аллергических заболеваниях.
В исследование вошли 49 больных, в том числе 28 - с круглогодичным аллергическим ринитом (АР) и 21 - с аллергической бронхиальной астмой (БА), которые в последующем были рандомизированы в 2 группы, 2ра нейрохирургии)ции получающие пероральную СИТ.
Возраст больных - от 13 до 49 лет (средний возраст – 28.7 лет; 29- мужчин, 20-женщин). Диагноз определяли на основании классификации GINA и ARIA 2007 [35,36].
Отбор больных для исследования производился согласно следующим критериям:
- положительный результат (≥3мм) кожных прик-тестов на бытовые аллергены (Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, домашняя пыль и перо подушки);
- отсутствие некомпенсированных сопутствующих заболеваний; длительность заболевания не менее 2-х лет;
- период ремиссии основного заболевания на период начала СИТ;
- исключение наличия глистной инвазии;
- отсутствие иммуномодулирующей и иммуностимулирующей терапии в течение 6 месяцев до начала исследования.
Для предотвращения возможных обострений на первом месяце иммунотерапии у части больных СИТ была начата на фоне антигистаминных средств (при необходимости и др. симптоматических средств).
Всем больным проводили лабораторные (клинические, биохимические и иммунологические анализы крови) и некоторые инструментальные (рентгеноскопия, ЕКГ, спирография) методы исследования до и после проведения основного курса СИТ.
В I группу СИТ вошли 28 больных с АР (средний возраст 26.4), а во II группу вошли 21 больных с БА (средний возраст 27.1), которым применялась также СИТ.
Для перорального СИТ применялся препарат в виде микст-драже, содержащий смесь 4-х бытовых аллергенов (Dermatophagoides farinae, Dermatophagoides pteronyssinus, домашняя пыль и перо подушки) производства ООО «Иммунолог» (Винница, Украина).
Схема СИТ с помощью драже позволяла ориентировочно за 5 месяцев ввести перорально больному от 0.2 по 5000 PNU (1-2-3-4-5 драже в каждом ряду) специфического аллергена с последующим переводом его на поддерживающую терапию в дозе 2000 PNU (2 драже) 1 раз в месяц.
Оценку применяемой СИТ проводили на основе динамики клинических проявлений: по исчезновению или уменьшению выраженности основных симптомов болезни, нормализации клинической картины.
Было выделено 5 степеней:
Значительное улучшение - практически полная ликвидация клинических проявлений минимум в течение 1-го месяца: чихание, заложенность носа, ринорея, зуд в носу и в носоглотке для АР;
Клинико-функциональная ремиссия БА: отсутствие приступов удушья, одышки, хрипов в легких или единичные самопроизвольно проходящие эпизоды бронхоспазма для БА.
Улучшение – снижение симптомов болезни и дозы требуемых медикаментов:
Пароксизмы чихания, заложенности носа, ринореи, зуда в носу и в носоглотке реже 2-х раз в неделю, проходящая спонтанно или при введении сосудосуживающих препаратов для АР;
Неполная ремиссия БА, проявления бронхоспазма реже 1-го раза в неделю, снимающиеся В2-агонистами короткого действия.
Относительное улучшение – относительное уменьшение клинических проявлений АР и БА, и относительное облегчение течения болезней, обеспечение некоторого улучшения качества жизни, не исключающие применения медикаментов: более 3-х раз в неделю для АР и более 2-х раз в неделю для БА.
Без изменений – сохранение клинической картины АР и БА.
Ухудшение – побочные реакции в виде усиления и учащения клинических проявлений АР (усиление заложенности носа, выделений из него, приступов чихания) и БА (приступы удушья или бронхоспазм, их эквиваленты в виде кашля, дистанционных хрипов) и/или анафилакционные реакции на введенный аллерген.
Процентные соотношения клинической эффективности исследуемых методом СИТ, проведенных на 11-м месяце иммунотерапии (на 6-м месяце поддерживающей терапии), представлены в табл. 1.
Таблица 1. Процентные соотношения клинической эффективности исследуемых методом СИТ
Как видно из табл. 1, проведение пероральной СИТ с применением драже позволило достигнуть положительных результатов как у больных АР, так и у больных БА. Так как, при клинической оценке доля результатов со «значительным улучшением» составила 67.8% у больных АР и 61.9% процентов у больных БА к концу 1-го года проведения СИТ. Суммарная доля результатов со «значительным улучшением» и «улучшением» составили 89.2% и 80.9% соответственно. Полученные положительные клинические результаты подтверждают высокую эффективность данного метода СИТ и соответствует данным официального документа ВОЗ/
Результаты показателей «относительных улучшений» больных получавших СИТ, составили 3.5% у больных АР, когда как, этот показатель, оказался 14 % у больных БА, что указывает на более высокую эффективность ранней начатой СИТ.
Показатель «без изменений» у больных СИТ не был отмечен у группы больных АР и составил в целом 0%. Тогда как, он составил 4.7% в группе больных БА, ввиду продолжения клинических проявлений у одного больного.
В течение 1-го года проведения СИТ не наблюдалось ни одного локального или системного побочного эффекта, которого можно было отнести к показателю «ухудшение» и, следовательно, он составил 0% в обеих группах больных.
Клиническая оценка эффективности проведения СИТ к концу 1-го года, показала положительную динамику в состоянии больных, как АР, так и БА, хотя показатели группы больных АР несколько превышали показателей последних.
Положительные результаты успешного проведения перорального метода СИТ на нынешнем этапе, дают основания рассчитывать еще более высокие клинические показатели эффективности по истечению 3-го года СИТ согласно схеме применения.
Дальнейшее изучение неинвазивных методов (таких, как пероральный метод), способны в корне изменить общий взгляд на лечение многих аллергических болезней, а также создать предпосылки для проведения новых клинических исследований с применением подходов доказательной медицины.
Итак, преимуществами перорального метода СИТ с применением драже являются:
- Высокая эффективность.
- Безопасность.
- Удобство применения у больных разного возраста (с 3-лет до 60-ти).
- Возможность дистанционного контроля больных в отдаленных местностях.
- Лучшая возможность комбинирования с фармакотерапией.
- Лучшее восприятие больными с точки зрения эстетичности метода [9].
Подытоживая вышесказанное можно прийти к выводу, что все преимущества перорального метода свойственные неинвазивным методам СИТ и полученные высокие показатели эффективности проводимых исследований, создадут условия к предпочтению его как альтернативу парентеральному методу уже в недалеком будущем.