Русский English

Костина Е.М., Орлова Е.А.

Эффективность монтелукаста у больных с бронхиальной астмой и хронической крапивницей

Пензенский институт усовершенствования врачей

Введение. С каждым годом наблюдается значительный рост аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмой (БА) и крапивницей [7, 12]. Поиск новых методов терапии с учетом патогенеза заболевания является актуальной проблемой медицины. В литературе все чаще обсуждается вопрос значимости лейкотриенов (ЛТ) в патогенезе аллергических заболеваний и возможность их контроля для достижения лечебного эффекта проводимой терапии. Известно, что образование медиаторов аллергического воспаления, в том числе лейкотриенов, происходит под действием различных стимулов: аллергенов, стресса, неспецифических факторов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), инфекции и т.д. Клинические эффекты ЛТ выражаются в развитии бронхоспазма, отека, зуда, уртикарий. Причем доказано, что именно цистениловые лейкотриены С4D4Е4 и В4, образующиеся путем активации липооксигеназного пути, играют ведущую роль в бронхоконстрикции и развитии воспаления у больных с БА и, возможно, с хронической крапивницей (ХК) [2, 10, 11, 16, 19, 21]. Наиболее изучена роль ЛТ при аллергическом рините, аллергической и аспириновой форме БА [2, 13, 15, 17, 21, 22], данный вопрос при инфекционно-зависимой бронхиальной астме (ИЗБА) не освещен. Так же малочисленны работы по изучению роли ЛТ в патогенезе ХК. В наших предыдущих исследованиях [4, 5] была показана значимость ЛТ у больных ИЗБА с хроническим персистирующим риносинуситом (ХПРС) и ХК с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов (ННПВП), что свидетельствует об общности патогенетических механизмов данной патологии.

Этот феномен описан в единичной работе, продемонстрировавшей, что изменения уровня эйкозаноидов аналогичны как у пациентов с БА, так и с крапивницей [16]. Наиболее часто лейкотриеновый механизм патогенеза относят к аспириновой форме БА, для которой характерно сочетание ННПВП, ХПРС, крапивницы и отека Квинке [2, 22]. Однако, ННПВП и ХПРС может встречаться не только при аспириновой, но и при других вариантах БА, что менее изучено на сегодняшний день. Известно, что БА представляет собой гетерогенное заболевание с множеством клинических фенотипов значительно различающихся друг с другом [6]. ИЗБА является одним из вариантов БА, диагноз и выбор метода терапии которой, представляет наибольшую сложность для практического здравоохранения [6, 8, 9]. Вместе с тем показано, что эффективность терапии напрямую зависит от ведущего механизма патогенеза и различные формы БА требуют дифференцированного подхода к выбору метода лечения [6]. Повышенные значения ЛТ являются показанием для назначения антагонистов лейкотриеновых рецепторов, в частности, монтелукаста, используемого в нашей стране и зарубежом [1-3, 14, 18-20, 23]. Однако, терапия этими препаратами проводится эмпирически без учета уровня лейкотриенов у данных пациентов, в связи с чем, сохраняется достаточная часть больных с отрицательными результатами. Изучение уровня лейкотриенов в динамике при лечении монтелукастом до настоящего времени не проводилась, хотя контроль уровня эйкозаноидов может быть критерием эффективности проводимой терапии [4, 5]. Не освещены вопросы эффективности применения монтелукаста у больных ХК. В связи с вышеизложенным, изучение динамики ЛТ на фоне лечения монтелукастом и клинической эффективности данного вида терапии является актуальной проблемой, требующей дальнейшего изучения.

Цель работы. Изучить уровень лейкотриенов C4D4E4 и В4 на фоне терапии монтелукастом и оценить эффективность проводимой терапии у больных с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой, осложненной хроническим полипозным риносинуситом и хронической крапивницей с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов.

Материалы и методы. Проведено обследование 53 пациентов с ИЗБА с ХПРС и 46 больных с ХК с ННПВП и на базе кафедры аллергологии и иммунологии Пензенского института усовершенствования врачей. Возраст пациентов от 18 до 60 лет. В качестве групп контроля для сравнительной оценки уровня лейкотриенов обследованы здоровые доноры (25 человек). Диагноз крапивница и степень тяжести заболевания устанавливались на основании соответствующих критериев, изложенных в национальном согласительном документе «Крапивница и ангиоотек» (2007) [18]. Диагноз бронхиальная астма установлен в соответствии с Международным консенсусом по диагностике и терапии БА (Джина, 2008) [19]. При поступлении пациентов в аллергологическое отделение проводилось комплексное клинико-лабораторное и аллерго-иммунологическое обследование. Оценка клинических симптомов БА и ХК проводилась до включения в исследование и через 6 и 12 месяцев после терапии монтелукастом. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) у больных БА проводилось на спирографе «MicroLab» с компьютерным программным обеспечением, определялись: объем форсированного выдоха в секунду (ОФВ1), пиковая скорость выдоха (ПСВ), суточный разброс ПСВ. Клинические показатели оценивались в баллах. По совокупности клинических и функциональных показателей для статистической обработки данных контроль БА определялся в баллах у каждого пациента: полный контроль - 1 балл, хороший контроль -2 балла, отсутствие контроля - 3 балла (клинические критерии контроля БА в соответствии с Джиной, 2008) [19]. Оценка клинических показателей контроля БА сопоставлялась с результатами астма-контроль теста (АСТ-тест). Каждому пациенту предлагалось ответить на вопросы АСТ-теста и оценить ответы в баллах. Интерпретация АСТ-теста осуществлялась в баллах: полный контроль - >20 баллов, частичный контроль - 16-19 баллов, отсутствие контроля - ≤15 баллов.

Все пациенты с БА, включенные в исследование получали базисную противовоспалительную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в соответствии с тяжестью течения. Постоянный прием пероральных глюкокотрикостериодных (ГКС) являлся критерием исключения из наблюдения. Для уточнения имеющихся сопутствующих заболеваний проводились консультации различных специалистов. Суммарные лейкотриены C4D4E4 и лейкотриен B4 в плазме крови определяли методом иммуно-ферментного анализа (ИФА), наборами фирмы «Neogen corporation» (USA) на базе центральной-научно-исследовательской лаборатории (ЦНИЛ) Пензенского института усвовершенствования врачей. Монтелукаст назначался в дозе 10 мг ежедневно, на ночь в течение 6 месяцев в дополнение к стандартной базисной терапии. Критерием включения пациентов с ХК в группу было наличие в анамнезе непереносимости НПВП, низкая эффективность базисной терапии антигистаминными препаратами 2 поколения и глюкокортикостероидами. Критерием включения больных БА в группу исследования был установленный диагноз инфекционно-зависимая БА, осложненная хроническим полипозным риносинуситом. Атопия к неинфекционным аллергенам являлась критерием исключения из исследования. Статистическая обработка материала проводилась с помощью пакета прикладных программ «Статистика 6» на персональном компьютере. При сравнении двух выборочных средних при сравнении групп между собой использовали критерий Манн-Уитни (U), при сравнении показателей до и после терапии – критерий Вилькоксона.

Результаты и обсуждение. У всех пациентов с БА преобладающей сопутствующей патологией был хронический полипозный риносинусит. ННПВП без полипов выявлена у 21 (39,6%) пациента и полная аспириновая триада (БА, полипоз и НПВП) у 15 (28,3%) больных. Интересным фактом является сочетание БА с острой у 5 (9,4%) и хронической крапивницей и отеком Квинке у 10 (18,9%) пациентов). Средняя длительность течения БА составила 9,88±0,60 лет. Течение БА, осложненной ХПРС, характеризуется тяжелыми клиническими проявлениями. У пациентов в среднем наблюдалось 4,21±0,34 обострений в год, длительностью до 11,92±1,06 дней. Такая форма БА отличается сочетанием иммунных механизмов с инфекционным процессом, проявляющимся очагами хронической инфекции в респираторном тракте (хронический бронхит, тонзиллит, гайморит, полипоз носа и т.д.) с частыми обострениями и применением антибактериальных препаратов до 3,19±0,22 курсов в год. Исходно показатели ОФВ1 составили 69,30±0,90% от должных значений, суточный разброс ПСВ - более 17,21±0,67%. У 2/3 пациентов с нормальными значениями ОФВ1 наблюдалась гиперреактивность бронхов (ГРБ) на неспецифические раздражители, что на фоне противовоспалительной терапии свидетельствует о персистенции воспаления в дыхательных путях. По анализу клинико-функциональных параметров полный контроль БА отсутствовал у всех пациентов, результаты АСТ теста составили 17,58±0,52 балла (полный контроль - 25 балла). Все пациенты получали базисную противовоспалительную терапию, доля пациентов с высокими дозами ИГКС составила 41,5%, низкие дозы ИГКС получали всего – 3 (5,7%) , средние – 28 (52,8%) пациентов. 48 (90,6%) больных имели в анамнезе неоднократную полипэктомию. Частота полипэктомии у пациентов наблюдалась от 1 до 12 раз и в среднем составила 1,61±0,23 раз. У 7 (13,2%) больных полипэктомия проводилась более 10 раз в течение последних 3 лет, что свидетельствует о прогрессировании хронического воспалительного процесса и неэффективности проводимой терапии. Хирургическое вмешательство не решает проблемы роста полипов, так как является радикальным, но не патогенетическим методом терапии. ХПРС утяжеляет течение ИЗБА, приводит к частым и тяжелым обострениям, повышает частоту госпитализаций, ухудшает контроль течения БА, показатели ФВД и увеличивает объем применяемой ГКС терапии у пациентов.

При изучении клинических особенностей течения ХК с ННПВП мы отметили достоверное (р<0,01) доминирование пациентов с тяжелым течением – 31 человек (67,4%). Средняя степень тяжести отмечена у 11(23,9%) больных, легкая наблюдалась только у 4 (8,7%) больных. Количество обострений у больных ХК с ННПВП колебалось от 1 до 7 в год, среднее значение составило 2,87±0,3 раза в год. Обращает на себя внимание частое сочетание данной формы ХК с отеком Квинке, выявленное у 38 человек (82,6%). Как у больных БА, так и у пациентов с ХК с ННПВП первое место среди сопутствующих заболеваний занимал ХПРС (39,1%). В целом комбинация с заболеваниями, которые имеют общую патогенетическую основу, составила 56,5% (полипозный риносинусит, смешанная бронхиальная астма и полипозный риносинусит и смешанная бронхиальная астма без полипов). Выявленная нами комбинация свидетельствует о системности развития данного патогенетического механизма. В соответствии с целью нашей работы мы провели изучение уровня суммарных лейкотриенов С4D4Е4 и лейкотриена В4 в плазме крови методом ИФА у пациентов БА и ХК на фоне терапии монтелукастом. При сравнительном анализе исходных данных выявлено достоверное увеличение высвобождения ЛТ у больных с БА и данной формой ХК по сравнению со здоровыми лицами, причем увеличение уровня лейкотриенов было достоверным (тест Mann-Whitney, p=0,000). Уровень изучаемых лейкотриенов у больных ХК с ННПВП и БА между собой существенно не различались (тест Mann – Whitney, р=0,1386 для лейкотриена В4 и р=0,9654 для лейкотренов C4D4E4) ( табл. 1). Тяжесть клинических проявлений БА и ХК, низкая чувствительность к ГКС, непереносимость аспирина, сочетание с полипозом носа, наличие ГРБ при нормальных значениях ОФВ1 и повышение уровня цистениловых ЛТ является доказательством лейкотриенового механизма у наблюдаемых пациентов, определяя особый клинический фенотип как БА, так и ХК и их возможное сочетание. ЛТ могут служить дополнительным биохимическим маркером ГРБ и персистенции воспаления в респираторном тракте у больных БА. Назначение только ГКС при данной патологии не приводит к полному устранению воспаления в дыхательных путях, что поддерживает неконтролируемое течение БА у большинства больных. Таким образом, при выборе метода терапии необходимо учитывать участие лейкотриенового механизма в данной патологии.

Таблица 1. Значение лейкотриенов у больных различными формами аллергических заболеваний на фоне терапии монтелукастом.

Таблица 1. Значение лейкотриенов у больных различными формами аллергических заболеваний на фоне терапии монтелукастом

Примечания: * - p < 0,05 достоверность различий до и после лечения; ** - p < 0,05 достоверность различий между группами БА и здоровыми, ХК и здоровыми.

Рис. 1. Динамика лейкотриенов у больных бронхиальной астмой на фоне терапии монтелукастом: * - p < 0,05 достоверность различий между группами БА и здоровыми

Рис. 1. Динамика лейкотриенов у больных бронхиальной астмой на фоне терапии монтелукастом: * - p < 0,05 достоверность различий между группами БА и здоровыми.

Назначение антилейкотриеновых препаратов, в частности монтелукаста, имеющего фармакологическую активность в отношении цистениловых лейкотриенов, является оптимальным у данных пациентов. Клинический эффект терапии монтелукастом сопровождался положительной динамикой уровня изучаемых эйкозаноидов у наблюдаемых пациентов. Получены статистически значимые результаты при сравнении уровня С4D4Е4 и В4 до и после проведенной терапии как у больных БА, так и ХК. Так содержание С4D4Е4 уменьшилось с 2,12 ±0,23 нг/мл до 1,23±0,13 нг/мл (р<0,05) и В4 с 15,66±0,70 нг/мл до 9,23±0,46 нг/мл (р<0,05) у больных БА (табл. 1, рис. 1). Аналогичные данные получены у больных ХК содержание С4D4Е4 уменьшилось с 2,00 ±0,18 нг/мл до 1,16±0,30 нг/мл (р<0,05), В4 с 14,43±0,63 нг/мл до 13,72±0,83 нг/мл (р>0,05) (табл 1, рис. 2).

Рис. 2. Динамика лейкотриенов у больных с крапивницей на фоне терапии монтелукастом: * - p<0,05 достоверность различий между группами ХК и здоровыми

Рис. 2. Динамика лейкотриенов у больных с крапивницей на фоне терапии монтелукастом: * - p<0,05 достоверность различий между группами ХК и здоровыми.

Данные результаты говорят о положительном влиянии антилейкотриенового препарата монтелукаст на снижение уровня цистениловых лейкотриенов у больных ИЗБА и ХК. Снижение уровня этих ЛТ у больных БА и ХК является критерием эффективности проводимой терапии. Динамика уровня изучаемых ЛТ сопровождалась изменениями клинико-функциональных показателей течения БА и ХК (табл. 2). Значительно уменьшилась тяжесть течения БА с 2,36±0,08 до 1,72±0,09 балла (р<0,05). Произошло значимое улучшение показателей ФВД на фоне терапии монтелукастом: увеличились ОФВ1 с 69,30±0,90% до 91,53±1,40% (р<0,05), ПСВ с 81,72±1,87 мл/мин до 99,02±1,34 мл/мин (р<0,05), уменьшился суточный разброс ПСВ с 17,21±0,67мл/мин до 10,91±0,41 мл/мин мл/мин (р<0,05). Динамика изменений соответствует повышению контроля БА (р<0,05). Это подтверждает АСТ-тест, результаты которого увеличились на 4,3 балла (табл.2). Значительно изменился объем противовоспалительной терапии после курса: увеличилось число пациентов, получающих низкие дозы ИГКС с 5,7% до 18,9% (10 человек), уменьшилось число больных на высоких дозах ИГКС – с 22 (41,5%) до 16 (30,0%) пациентов. Положительная динамика регресса клинических симптомов наблюдалась и у больных с ХК. Уменьшилась тяжесть течения с 2,87±0,30 балла до 1,9±0,50 балла (р<0,05), частота рецидивов с 6,3±0,80 раз в год до 2,5 ±0,50 раз в год (р<0,05) и интенсивность зуда с 3,1±0,20 балла до 1,2±0,20 балла (р<0,05) (табл. 1). Клиническая эффективность монтелукаста с учетом отличных, хороших и удовлетворительных результатов составил: у больных БА - 81,1%, у больных ХК - 90,3%.

Таблица 2. Динамика клинико-функциональных показателей до и после терапии монтелукастом.

Таблица 2. Динамика клинико-функциональных показателей до и после терапии монтелукастом

Примечание: * - p < 0,05 достоверность различий до и после лечения.

Препарат хорошо переносился пациентами. Побочных реакций при приеме монтелукаста зарегистрировано не было. Исходя из анализа клинического течения БА и ХК, уровня изучаемых ЛТ и, соответственно, эффективности терапии антагонистами лейкотриеновых рецепторов мы определили клинические показания к назначению монтелукаста:

- среднетяжелое и тяжелое клиническое течение БА и ХК;

- сочетание БА, ХК и полипозного риносинусита;

- торпидность к проводимой стандартной противовоспалительной терапии;

- анамнестическая связь с приемом НПВП;

- повышение уровня лейкотриенов C4D4E4 и В4.

Выводы. Таким образом, включение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста в комплексную терапию ИЗБА с ХПРС и ХК с ННПВП патогенетически обосновано. Положительный эффект препарата сопровождается снижением выраженности клинических симптомов заболевания, частоты рецидивов, улучшением легочной функции и уменьшением объема глюкокортикостероидной терапии. Динамика уровня лейкотриенов может служить биохимическим маркером эффективности проводимого вида терапии. Назначение монтелукаста способствует предотвращению прогрессирования заболевания и развитию тяжелых форм данной патологии.


Список использованных источников:

1. Василевский И.В., Скепьян Е.Н. Опыт применения монтелукаста в лечении бронхиальной астмы у детей// Педиатрическая фармакология. – 2007. – Т. 4. - №12. – С.15-21.

2. Княжеская Н.П. Аспириновая бронхиальная астма и антагонисты лейкотриенов// Русский медицинский журнал. – 2000. – Т. 8. - № 12.- С.505-509.

3. Недельская С.Н., Пахольчук О.П., Раскина Е.В. Место антагонистов лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы у детей// Астма та алергія. – 2011. - № 1. – С.59-61.

4. Орлова Е.А., Костина Е.М. Опыт применения монтелукаста в лечении аллергозаболеваний// Вестник Уральской медицинской академической науки. – 2012. - №4 (41). – с.210.

5. Орлова Е.А., Костина Е.М., Молотилов Б.А., Левашова О.А. Лейкотриеновый статус у больных хронической крапивницей и бронхиальной астмой// Врач-аспирант. – 2012. - № 6.2 (55). - С. 323-330.

6. Пыцкий В.И. Механизмы возникновения и развития бронхиальных астм и основные принципы их лечения. - М.: Фармарус Принт Медиа, 2008. – 53 с.

7. Российский национальный согласительный документ. Крапивница и ангиоотек: рекомендации для практических врачей/ Под ред. И.С. Гущина, Н.И. Ильиной. – М.: Фармарус Принт Медиа, 2007. – 128 с.

8. Федосеева В.Н., Молотилов Б.А., Ларина О.Н., Федоскова Т.Г. Бактериальная аллергия. – Пенза. – 2004. – 214 с.

9. Федосеева В.Н. Аллергенные свойства бактерий// Российский аллергологический журнал. –2005. –№ 1. –C. 4-11.

10. de Weck A., Sanz M.L., Gamboa P. New pathophysiological concepts on aspirin hypersensitivity (Widal syndrome); diagnostic and therapeutic consequences// Bulletin de l'Académie nationale de médecine. – 2005. - № 189(6). – р. 1201–1218.

11. Fal A.M., Kopeć A. Status of leukotrienes in the pathophysiology of asthma. Necessity for antileukotrienes treatment// Pneumonologia i alergologia polska. – 2010. - № 78(1). – р. 68-73.

12. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). - National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute [accessed June 8, 2009; updated 2008].

13. Grattan C.E. Aspirin sensitivity and urticaria// Clinical and experimental dermatology. – 2003. - № 28(2). – p. 123-127.

14. Gex G., Nendaz M., Janssens J.P. Leukotriene-modifiers in asthma treatment// Revue médicale suisse. – 2006. - № 2(77). – р. 1997-2006.

15. Kowalski M.L. Aspirin sensitive rhinosinusitis and asthma// Allergy proceedings : the official journal of regional and state allergy societies. – 1995. - № 16(2). – р. 77-80.

16. Mastalerz L., Setkowicz M., Sanak M., et al. Hypersensitivity to aspirin: common eicosanoid alteration in urticaria end asthma// The Journal of allergy and clinical immunology. – 2004. - № 113(4), p. 771-775.

17. Micheletto C., Tognella S., Visconti M., et al. Changes in urinary LTE4 and nasal functions following nasal provocation test with ASA in ASA-tolerant and -intolerant asthmatics// Respiratory medicine. – 2006. - № 100(12). – р. 2144-2150.

18. O’Byrne P.M., Gauvreau G.M., Murphy D.M. Efficacy of leukotriene receptor antagonists and synthesis inhibitors in asthma// J Allergy Clin Immunol/ - 2009. - № 110(3). - р. 397-403.

19. Riccioni G., Della Vecchia R., Menna V. et al. Antileukotrienes in the therapy of bronchial asthma// Recenti progressi in medicina. – 2003. - № 94(11). – р. 509-515.

20. Tintinger G.R., Feldman C., Theron A.J. et al. Montelukast: more than a cysteinyl leukotriene receptor antagonist?// TheScientificWorldJournal [electronic resource]. – 2010. - № 10. – р. 2403-2413.

21. Wenzel S.E. The role of leukotrienes in asthma// Prostaglandins, leukotrienes, and essential fatty acids. – 2003. - № 69(2-3). – р. 145-155.

22. Zeitz H.J. Bronchial asthma, nasal polyps, and aspirin sensitivity: Samter's syndrome// Clinics in chest medicine. – 1988. - № 9(4). – р. 567-576.

23. Erbagci Z. The leukotriene receptor antagonist montelukast in the treatment of chronic idiopathic urticaria: A single-blind, placebo-controlled, crossover clinical study// J Allergy Clin Immunol. - 2002. - № 124(3). – р.484-492.


02.04.2013 02:52:00